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温故知新|常见分子靶向药物的不良反应及处理
作者: 来源:医脉通 2017-09-14

相对传统化疗药物,分子靶向药物以其低毒、高效等特性逐渐成为恶性肿瘤治疗的重要手段。但靶向药物治疗在临床应用中,仍有些不良反应需要临床医师提高警惕,比如吉非替尼引起皮疹、腹泻,贝伐单抗引起高血压、出血、穿孔,赫赛汀引起的心脏毒性等。


 

早期快速诊断并采取有效干预措施是改善肿瘤患者预后的重要手段,对改善患者生活质量和提高靶向治疗效果也尤为重要。


 

EGFR-TKIs


 

EGFR-TKIs包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)等 ,通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路,促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。


 

在伴有 EGFR 敏感突变的晚期性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗中发挥了重要作用,疗效明确,能显著延长了患者的无进展生存期。


 

皮肤毒性


 

包括:皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、黏膜炎等。其中最突出的是皮疹(60%~80%),一般在用药后2周内出现,多见于头皮、面部、颈部、胸背部等。


 

1)   轻度皮疹,可局部涂抹皮肤外用药,同时保持身体清洁及皮肤湿润,通常可明显缓解。


 

2)   中度皮疹可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗。


 

3)   重度患者还可联合中等剂量甲强龙进行治疗,严重者可适当减量。


 

消化系统毒性


 

1)   腹泻发生率约为 55%,其中 3/4 度毒性为 6%。轻度腹泻比较容易控制,对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解,几乎不需要调整 TKls药物剂量。


 

2)   恶心与呕吐发生率约为 30%,其中 3 度毒性为 7%。轻中度症状可考虑甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合应用以提高止吐效果,必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状,症状严重时需要应用 5-羟色胺受体拮抗剂类治疗。


 

3)   口腔黏膜炎、口腔溃疡。保持口腔卫生、尽量吃软食、少食多餐、忌辛辣硬热食物等加以控制,还可使用洗必泰等口腔清洁剂治疗,疼痛严重者可以加用 20% 利多卡因、硫糖铝等局部用药。


 

间质性肺炎


 

是 EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症,其发生率 2%—3%。表现为新发作的或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低。在服药期间应定期进行胸部 X 线和 CT 检查,出现原因不明的咳嗽、气急等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能,须立即停药并及时进行进一步的检查。一旦确诊为 EGFR-TKI 引起的间质性肺炎,应避免用药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗。


 

抗VEGF 单抗


 

贝伐单抗(Bevacizumab)为重组人源化单克隆抗体,通过与血管内皮生长因子 (VFGF) 结合,阻断 VEGF 与其受体(VEGFR) 作用,减少微血管生长并抑制肿瘤增殖。在晚期结直肠癌、肺癌患者应用较多。


 

高血压


 

高血压是贝伐单抗常见的不良反应,发生率约为 30%,这是由于贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生存和增殖,对血压的影响具有剂量依赖性。


 

1)   对应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拈抗剂控制血压,如安内真(苯磺酸氨氯地平片)、拜新同(硝苯地平控释片);


 

2)   血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高,应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如口服降压药无法控制高血压,则应终止抗血管生成药物的使用;


 

3)   既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应接受接受抗血管生成药物的治疗。

 

出血


 

发生率约为 35%,以短暂的鼻衄最常见,出血事件主要是肿瘤相关的出血和微量黏膜与皮肤出血。在治疗期间,应密切监测患者凝血功能、血压等。这类副作用一般都很轻,无须处理就可恢复。对严重中枢神经出血或其他部位 3/4 度出血,应立即终止贝伐单抗治疗。


 

血栓栓塞


 

血栓栓塞包括动脉血管栓塞 (ATE) 和静脉血管栓塞(VTE),使用贝伐单抗治疗时,ATE 及 VTE风险都会明显增加,主要影响血管内皮细胞生成和增殖的抗 VEGF 药物,可使基质下的促凝血磷脂暴露。


 

为防止血栓栓塞的发生,在治疗期间应鼓励病人多下床活动,定时对下肢进行局部按摩,并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况,特别是年龄大于 65 岁的老年患者。如出现血栓发生的症状和体征,应给予正确的溶栓抗凝治疗,并停用抗 VEGF 药物。


 

蛋白尿


 

肾小球足细胞表达的 VEGF 是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的,抑制了 VEGF 可破坏肾小球滤过屏障,最终形成蛋白尿。贝伐单抗可增加蛋白尿发生的风险,其发生率约为 9%。


 

蛋白尿通常呈可逆性,大多数无症状,对于接受 VEGF 抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿,对蛋白尿 ++~+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测,尿蛋白大于 2g的患者应暂停贝伐单抗使用。


 

胃肠道穿孔


 

是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应,其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。在贝伐单抗联合化疗药物的治疗中,2%~4% 的患者可发生胃肠道穿孔。


 

因此,患者在治疗前应进行风险评估,有慢性炎症性疾病、消化性溃疡病史及同时使用皮质类固醇、非甾体抗炎药都预示着可能发生胃肠穿孔;在手术前后 28 天内及术后伤口裂开的患者,应避免使用 VEGF抑制剂。


 

抗 HER2 单抗


 

在原发性乳腺癌患者中有 25%~30% 的患者 HER2 过度表达,曲妥珠单抗(Trastuzumab)通过抑制 HER2 过度表达,抑制肿瘤细胞的增殖。


 

心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。因此在首次曲妥珠单抗之前,应充分评估患者心功能。


 

1)   对 LVEF 相对治疗前绝对降低≥16% 或者 LV

EF 低于正常值范围且相对治疗前绝对降低≥10% 时,应停止曲妥珠单抗治疗。


 

2)   若在曲妥珠单抗治疗期间发生有症状的心力衰竭,应给予利尿药、强心苷类药物和/或血管紧张素转化酶抑制剂等标准治疗。


 

3)   对于有临床症状的心力衰竭患者,建议停止曲妥珠单抗用药。


 

ALK 激酶抑制剂


 

对于 ALK 阳性的 NSCLC患者,其小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼(Crizotinib)显示出了显著的治疗活性,并可延长患者的生存期。


 

视觉障碍是克唑替尼最常见的不良反应,如闪光,视力模糊,重影等,常常在早晨或晚间出现,往往持续不到 1 分钟,对患者的生活影响并不明显。注意在治疗前应告知患者可能的视觉问题,在治疗过程中如果患者视觉障碍较明显,需要叮嘱患者在症状改善前不要驾驶机动车。如果视觉障碍显著加剧,则应接受进一步的专科检查和处理。

 

抗CD20 单抗


 

抗 CD20,单抗利妥昔单(美罗华)抗联合化疗是治疗 B 细胞淋巴瘤的标准方案。


 

乙型肝炎病毒(HBV)再激活在乙肝患者常发生,有些情况是致命的。对于乙型肝炎高危患者而言,在开始利妥昔单抗治疗前应考虑进行乙型肝炎病毒 (HBV) 筛查。


 

乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内,应密切监测活动性 HBV 感染的临床体征和实验室指标。如HBV-DNA很高,建议化疗前及化疗后服用恩替卡韦抗病毒治疗,进而降低 HBV 再激活和急性肝炎的发生率。


 

多靶点药物


 

目前应用较广泛的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂包括索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib),主要应用于晚期肝细胞癌、肾细胞癌治疗。 


 

手足综合征是该类药物较典型的不良反应。索拉非尼和舒尼替尼引起手足综合征的发生率分别为33.8% 和 19%,表现为强烈疼痛感、皮肤功能丧失。传统化疗药物如氟尿嘧啶、卡培他滨引起的手足综合征的临床特征是疼痛、对称性红斑以及掌心、脚底红肿脱皮,而多激酶抑制剂所致的手足综合征呈现过度角质化的特征。


 

出血手足综合征的患者,可采取避免长时间站立,着棉袜、垫软质的鞋垫减轻足部压力等措施改善症状。