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Cell:“复兴”免疫细胞对抗癌症和感染
作者: 来源: 2017-07-10



St.Jude儿童研究医院的免疫学家已经发现,称为T细胞的免疫细胞是如何“耗尽”的,无法做出攻击入侵者如癌细胞或病毒的工作。该发现很重要,因为用免疫疗法治疗癌症的患者通常没有反应性或有疾病复发,人们已经提出这些挑战可能的原因是T细胞耗尽。研究病毒感染或肿瘤的临床前模型系统研究人员发现,已经使用的化疗药物可以扭转这种耗尽。

 

研究人员说,这一发现为更强大和持久的免疫疗法提供了一条新途径。


在Cell杂志刊登的一篇论文中,研究人员Ben Youngblood博士是St.Jude 免疫学系的助理成员,他报道了一项发现,可以解释所谓免疫检查点阻断的原因。在这种治疗中,患者接受一种释放其T细胞上的制动器的药物,使其能够杀死病毒感染的细胞或肿瘤细胞。攻击肿瘤的T细胞检测癌细胞表面上称为抗原的蛋白质,从而触发攻击。Youngblood表示,这种免疫治疗中的T细胞耗尽是成功治疗的主要障碍。


他说:“T细胞耗尽的临床意义巨大,因为当一个人进入肿瘤诊所时,很可能已经带着肿瘤数个月了。“他们对肿瘤反应的T细胞已经暴露于肿瘤抗原很长时间了,这可能是许多患者免疫治疗失败的原因,因为他们的T细胞已经耗尽或被稳定地抑制了。


在临床前研究中,研究人员探索了病毒感染和肿瘤引起T细胞衰竭的机制。他们发现罪魁祸首是一种所谓的“表观遗传程序”,它阻碍了T细胞对肿瘤抗原的反应能力。


表观遗传学控制是一种分子开关,可以开启或关闭基因以控制细胞。虽然数千个单独基因的基因组像存储在计算机磁盘上的数据一样,表观基因组就像一组控制如何读取存储数据的计算机程序。


在他们的实验中,研究人员发现耗尽程序被传递给连续几代的T细胞。具体来说,他们发现表观遗传程序涉及称为DNA甲基化的过程,这是一个关键的表观遗传学关闭开关。他们还发现耗尽程序持续存在,即使在T细胞未暴露于触发性抗原之后。


他和同事发现耗尽过程是T细胞固有的。该发现对于免疫疗法具有重要意义,其中将患者的T细胞设计在身体外部以对其进行加压以对抗癌症,然后被再次引入体内。


“现在我们已经表明这是T细胞的固有特性,这意味着你可以拔出T细胞,治疗它们,并重新引入它们来攻击癌症。”Youngblood说。“通过这种方法,您可以限制对患者的毒性。”


研究人员发现用广泛使用的称为PD-1的免疫检查点抑制剂处理T细胞并没有消除表观遗传学的耗尽。Youngblood说:“这一发现表明,至少对于这种特殊的疗法,治疗效果可能是内在一过性的,容易复发。


然而,当研究人员用化疗药物地西他滨治疗患有肿瘤的小鼠时,其T细胞显示表现出增强的性质。地西他滨作用是阻止表观遗传学DNA甲基化复位开关。


Youngblood说:“我们发现这种治疗反转了耗尽状态。“当我们用PD-1治疗小鼠时,他们的T细胞积极增殖,并具有恢复活力的T细胞的性质。研究人员发现增强的T细胞增殖与肿瘤生长的显着控制并存。研究结果表明,结合表观遗传重编程与免疫检查点阻断可以提高治疗效果。


Youngblood表示,调查结果对治疗慢性病毒感染(特别是艾滋病毒)具有重要意义。


他说:“我们知道HIV患者的T细胞已经耗尽了。“虽然有非常有效的药物可以将病毒载量降低到不可检测的水平,但是这种治疗方法费用昂贵,而且并不是治愈方法。我乐观地认为,免疫系统具有治疗艾滋病毒感染的最终希望,这项基础性发现使我们向着治愈迈进了一步。”


Youngblood强调,Cell中报告的发现是使用小鼠而非人类的病毒和肿瘤模型进行的。所以他和同事现在正在探索人类癌症的表观遗传学耗尽计划,以确定它们是否与在小鼠中鉴定的相似。


研究人员还在寻求了解癌症和病毒感染的T细胞耗竭程序之间的差异和相似之处。Youngblood说,这样的基本理解将有助于免疫治疗对慢性病毒感染如HIV的应用。



相关论文:Hazem E. Ghoneim et al, De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation, Cell (2017). DOI: 10.1016/j.cell.2017.06.007