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脂联素与缺血性卒中
作者:周绍霞 来源:http://neuro.dxy.cn/article/47312 2014-05-22

  缺血性脑血管病具有发病率、死亡率、致残率和复发率均高的特点,2008年已跃居我国居民死亡的主要病因。动脉粥样硬化是血管壁病变的始动因素之一,也是导致缺血性脑血管病的主要危险因素。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的高危因素。脂联素(adiponectin,APN)是近年来发现的一种具有保护作用的生物活性物质,能调节血管内皮功能,在脑血管病的发生和发展中的作用开始受到广泛关注。APN的发现有可能为脑血管病提供一种新的防治方法。

  1 APN及其受体的生物学特性

  1.1 APN的结构特点

  脂肪组织是机体储存能量的主要场所,同时也是一个巨大的内分泌器官,特别是“血管周围脂肪组织”,可分泌多种细胞和组织因子,如瘦素、松弛素、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、细胞间黏附分子、白细胞介素-6(interleu-kin-6,IL-6)、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原、视黄醇结合蛋白等。其中,APN是最重要的一种脂肪因子,又被称作AdipoQ、apM1、Acrp30和GBP-28,是近年来发现的对人体具有保护作用的一种脂源性物质。

  1995年,Scherer等首先在小鼠脂肪细胞中发现了APN,随后Maeda等对人脂肪组织cDNA文库进行的随机测序得到了APN类似物,其为脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一。研究表明,在骨母细胞、肝实质细胞、肌细胞、上皮细胞、胎盘组织中均可见APN表达。APN基因全长17 kb,定位于染色体3q27,包含3个外显子和2个内含子,其单体由247个氨基酸残基组成,与胶原蛋白Ⅷ、Ⅹ、补体C1q具有结构同源性。APN蛋白的相对分子质量为30×103(30 kD),由4个主要结构域组成:氨基末端信号序列、非同源多变序列、类胶原结构域以及羧基末端球状功能序列,是一种脂肪胶原蛋白样因子。全长型APN可被裂解为2部分,含有球形结构的片段约27 kD,是APN的主要功能单位,其活性比全长型APN更高。

  1.2 APN受体的生物学特性

  APN存在2种受体-Adip oRl和AdipoR2。人AdipoR1基因定位于染色体1q32.1,包含375个氨基酸残基,相对分子质量为42 kD;AdipoR2基因定位于染色体12p13.31,包含386个氨基酸残基,相对分子质量为43 kD。2种受体均包含有7个跨膜区域的反向拓扑膜结构,主要表达于心脏、肾脏、肺、肝脏、胰岛β细胞、骨骼肌、睾丸以及血管内皮细胞。

  AdipoR1广泛分布于全身各处组织,以骨骼肌中的表达最为丰富,而AdipoR2主要在肝脏表达。近年来的研究显示,AdipoR1在大鼠脑组织中分布广泛,AdipoR2则局限于大脑的某些特定部位,如皮质、下丘脑和海马等。在人垂体和大脑中,APN及其受体均呈高表达。AdipoR1侧重于亲和球形APN,而AdipoR2对球形和全长型APN的亲和性适中。APN与其受体结合可激活各种信号分子,如p38丝裂原活性蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体-α(peroxisome proliferator-activatedreceptor-α,PPAR-α)、c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)、AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein Kinase,AMPK)、核因子-κB(neuclearfactor-κB,NF-κB)、胱冬酶-3(caspase-3)等发挥作用。其中,AdipoR1主要通过AMPK信号通路,而AdipoR2则更多依赖于PPAR-α通路。

  T-钙黏蛋白(T-cadherin)是近年来发现的第3种APN受体,主要在血管内皮细胞和平滑肌细胞中表达,在肝脏中也有少量表达,可结合六聚体及高分子量APN。

  2 APN的分泌调节及其影响因素

  正常人血浆APN浓度为1.9-17.0mg/L,约占总血浆蛋白的0.01%,主要以低分子量(75-90 kD)的三聚体、中分子量的六聚体以及高分子量(约500 kD)的16~18聚体3种同功体形式存在。APN单体存在于脂肪细胞中,只有形成多聚体后才能被分泌到细胞外而发挥生物学作用,其分泌不随昼夜节律而变化。一些生理和病理情况,如禁食、胰岛素缺乏、高胰岛素血症、儿茶酚胺、睾酮、血管紧张素Ⅱ和氧化应激、一些炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6等)对APN基因表达均起着负性调控作用,可使APN水平不同程度降低。APN水平与性别也有一定关系,男性血浆APN水平低于女性,可能与睾酮对APN分泌具有抑制作用有关。此外,APN浓度与肥胖程度、体质指数、腰臀比、血压水平、血糖水平和胰岛素敏感性均显著相关,糖尿病、高血压以及心、脑血管病患者血浆APN水平均显著降低。

  3 APN与脑血管病

  脑脊液APN浓度约为血浆浓度的0.1%,当血脑屏障受损后,血浆和脑脊液APN水平均增高,提示APN可能在中枢神经系统中发挥着重要作用。目前对APN在脑血管病中的作用存在争议。一些学者认为,APN与脑血管病无关;另一些研究显示,缺血性脑损伤时会出现APN聚积和AdipoR1激活,从而导致神经元死亡并加重缺血性脑损伤,其原因可能与AdipoR1激活p38 MAPK和胱冬酶-3等信号通路有关,而这些通路的激活与脑缺血时神经元死亡密切相关。

  3.1 APN在缺血性卒中发生和发展过程中的变化

  临床研究显示,正常人血浆APN水平较卒中患者增高62%,并与年龄和个体胰岛素敏感性直接相关。APN浓度的降低水平与脑梗死体积呈正相关,并能显著增高缺血性卒中风险以及初发卒中患者的病死率。血管内皮功能障碍、微血管稀疏以及侧支循环减少等血管异常改变都可能导致脑血管病发生。

  APN对血管内皮具有保护作用。脑缺血损伤后导致血脑屏障破坏,另一方面缺血性卒中亚急性期病理学发展导致内皮细胞死亡,血管内皮屏障受损,APN从血管间隙漏出并聚积到缺血再灌注受损区,通过其类胶原结构域与血管内膜的胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ结合,聚积于缺血半球血管内皮内,使受损局部血浆APN浓度增高,维持血管壁的完整性。此外,内皮细胞也可表达APN受体,APN与其受体结合后,能抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的内皮细胞增殖,在缺血性脑血管病中发挥重要的保护作用。

  3.2 APN在脑血管病中的神经保护作用及其机制

  3.2.1 APN与血管发生

  APN能上调内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitric oxide synthase,eNOS)表达,促使内皮细胞释放NO,松弛血管平滑肌,调节血管舒缩功能,抑制平滑肌细胞增殖并减少胶原诱导的血小板聚集,从而维持血管内皮功能。APN还可通过激活AMPK信号通路,有效促进缺血状态下的血管发生。AMPK能调节eNOS活性以及多种细胞反应,提高内皮源性NO的生物学活性,在血管发生中起着重要作用。实验研究显示,与野生型小鼠相比,APN基因敲除小鼠脑缺血后脑血流量显著降低,脑梗死体积增大,且再灌注后神经功能缺损加重;给予腺病毒介导的APN能促进eNOS磷酸化,促进内皮细胞释放NO,增加脑血流量,缩小脑梗死体积,在脑缺血再灌注中发挥着重要的保护作用。

  3.2.2 APN与内皮祖细胞(endothelial progenitorcell,EPC)功能

  EPC能分化为成熟的内皮细胞,定向归巢于受损血管,促进缺血组织血管内皮新生和侧支循环形成,在缺血性疾病中发挥着重要作用。

  糖尿病患者低血浆APN水平与EPC数量减少以及功能受损密切相关。动物实验显示,糖尿病大鼠循环EPC数量减少和内皮修复过程减慢可能与血浆APN水平降低有关。APN能通过磷脂酰肌醇-3激酶/细胞分裂周期蛋白42/Ras相关C3肉毒素底物1、AMPK/eNOS以及p38 MAPK/Akt/eNOS信号通路促进EPC增殖和迁移,也可通过抑制活性氧(reactive oxygen species,ROS)/p38 MAPK/p16INK4A信号通路阻止EPC衰亡,在糖尿病患者心、脑血管并发症中起着保护作用。此外,EPC表面存在AdipoR1,APN可通过其受体对EPC发挥正性作用,调节EPC功能。APN在体内外发挥促血管发生和侧支循环形成的作用可能与EPC有一定的关联。

  3.2.3 APN的抗炎作用

  在正常生理情况下,APN不能通过血脑屏障,脑内的内源性APN也不能发挥直接的保护作用。但研究显示,APN能减少脑血管内皮细胞炎性因子分泌,与超敏C-反应蛋白和TNF-α表达水平呈负相关,进一步支持APN具有抗炎作用。低APN血症患者的抗炎能力可能较低,因而更易发生缺血性脑血管病。然而,尚不清楚低APN血症是在卒中早期阶段就已存在还是急性脑缺血的一个延迟效应。有学者认为,APN可能参与了慢性抗炎反应。最近的一项研究检测了同性别以及同年龄组82例急性缺血性卒中患者和30例卒中间期患者的血浆APN水平,结果显示,缺血早期阶段APN水平显著降低,并维持6个月,据此推测APN在缺血性脑血管病中的作用可能是通过抗炎反应实现的,而与急性缺血无明显联系。

  Chen等将外源性球形APN注入脑缺血大鼠颈内静脉发现,APN能显著抑制脑组织炎性细胞浸润的标记物髓过氧化物酶、IL-1β、TNF-α和IL-8表达以及炎性核转录因子NF-κB向细胞核内转移,抑制炎性细胞浸润,保护血脑屏障的完整性,显著缩小脑梗死体积,并改善神经功能。由此推测,APN可通过其强大的抗炎作用而起着神经保护作用。

  4 展望

  APN在脑血管病的发生和发展中起着重要的神经和血管保护作用。研究APN的生理学作用具有十分重大的意义,可能有助于揭示卒中患者血管内皮功能障碍以及动脉粥样硬化形成的机制。此外,血浆APN有可能成为临床预测和诊断脑血管病的一个有效生物学标记物。研究显示,卒中患者循环APN水平显著降低,因此有可能通过提高卒中高危人群血浆APN水平来预防卒中发病,为临床脑血管病的治疗提供依据,并有可能成为新的干预靶点。