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【Lancet Oncology】立体定向放射治疗可以作为全脑放疗的替代手段
作者: 来源:肿瘤资讯 2017-07-14

 脑转移是恶性肿瘤常见的转移部位,既往的研究证实手术切除联合WBRT能取得较好的局部控制,然而WBRT的副作用不容忽视。近日,《Lancet Oncology》杂志发布了一项单中心随机III期临床研究,在接受颅内转移灶切除术后的患者中,评估手术区域接受SRS对比单纯观察,能否降低局部复发风险。

背景

恶性肿瘤脑转移的发生率较高,患者预后较差。对于单个脑转移灶,手术切除是最常见的治疗手段,且相比全脑放疗(WBRT)能显著改善患者总生存。既往的研究提示,单纯手术切除仍然不够,联合术后WBRT可以降低局部复发的风险。尽管手术切除联合WBRT可以延长至局部复发时间,但研究显示WBRT与患者认知功能下降有相关性。因此,目前手术切除的患者并不是常规进行WBRT,尤其是颅内转移灶个数较少的患者。立体定向放射治疗(SRS)可能可以作为WBRT的替代手段,降低局部复发率。然而,目前仅有回顾性的显示术后SRS是可行的,其确切疗效仍没有足够的证据支持。因此,我们进行了这一单中心,随机III期研究,旨在评估手术联合SRS对比单纯手术,能否延长至局部复发时间。

方法

这一单中心随机对照III期研究,入组了年龄>3岁,KPS评分>=70分,能够进行MRI检测,有1-3个颅内转移灶的患者。排除标准包括:既往接受过头颅放疗,既往接受过头颅手术,有柔脑膜转移,小细胞肺癌或血液系统肿瘤;计划接受SRS时,术后颅内空洞灶>4cm(由神经影像学专家评估)。在入组基线时,进行全身病灶评估,患者在入组期间可以接受系统性治疗。

患者随机1:1分配至SRS组或观察组。分层因素包括组织学类型(黑色素瘤 vs 非黑色素瘤),术前脑转移灶大小(<3cm vs. >=3cm)。所有SRS组的患者在术后30天内接受SRS治疗。不同靶病灶体积SRS的剂量如下:16 Gy ( ≤10 cc),14 Gy (10·1–15 cc)和12 Gy (>15 cc)。主要研究终点为至局部复发时间,自随机之日开始计算。局部复发定义为影像学评估临近手术区或手术区内出现新发病灶,由该研究的神经影像专家评估。对于有1个以上转移灶的患者,任意一个手术病灶出现复发都定义为局部复发。次要研究终点为至颅内其他区域复发时间,定义为随机至出现手术区域以外的其他新发病灶;总生存期,定义为随机至患者死亡。

结果

2009年8月13日至2016年2月16日,共入组132例接受了脑转移灶手术切除的患者,4例患者在随机后因为不符合入组标准,不纳入分析。最终,128例患者纳入分析,其中观察组65例,SRS组63例,研究入组流程图见图1. 中位随访时间为11.1个月(IQR 4.8-20.4),截至最后随访日期,85例患者死亡(观察组39例,SRS组46例)。

入组患者的中位年龄为59岁,中位术后放疗剂量为16Gy(范围:12-18)。术前肿瘤最大径的中位值,SRS组为3cm(范围:0.6-5.3),观察组为3cm(范围:0.7-5.7)。SRS组中位的放疗腔体积为8.9cc(范围:0.9-28.6),放疗组63例患者中,共66个病灶接受放疗。

截至最后随访日期,观察组65例患者中,31例(48%)出现局部复发,复发的患者中,13例接受了SRS治疗,9例接受了WBRT治疗,3例接受了手术序贯WBRT治疗,2例接受了WBRT和SRS治疗,1例接受了手术序贯SRS治疗,1例接受了手术序贯分次外照射,1例接受单纯手术,1例患者未行治疗。SRS组组的63例患者中,15例(24%)出现局部复发,7例接受WBRT治疗,3例再行SRS治疗,3例接受手术治疗(术后标本确认为肿瘤转移),1例患者接受激光间质热疗,1例患者未行治疗。

12个月的局部无复发生存,观察组和SRS组分别为43%(95%CI:31–59)和72%(60-87),两组差异有统计学意义,HR=0.46(95%CI 0.24-0.88);分层log-rank检验P=0.015,如下图2A所示。中位至疾病复发时间,观察组为7.6个月(95%CI:5.3-NR);SRS组未达到(95%CI:15.6-NR)。6个月的累积局部复发率,观察组和SRS组分别为34%(95%CI 23-46)和15%(95%CI 6-23)。

 

图2A. 两组的局部复发率对比

观察组共39例患者死亡,中位OS为18个月(95%CI:13-NR);SRS组46例患者死亡,中位OS为17个月(95%CI:13-22),两组OS无统计学差异,HR=1.29(95%CI 0.84-1.98);P=0.24,见下图2B。观察组(39例)和SRS组(46例)的死亡患者中,分别有25例(64%)和22例(48%)患者为中枢神经系统转移导致的死亡,比例差值16%[95%CI:-5~37];P=0.13。

图2B. 两组的总生存期对比

观察组中,12个月至颅内其他区域复发率为33%(95%CI:22-49;43例复发);SRS组为42%(95%CI:30-48;35例复发),HR=0.81[95%CI 0.51-1.27];P=0.35,如下图2C所示。

图2C. 两组的至颅内其他区域复发对比

在析因分析中,对于肿瘤最大径≤2.5cm的患者(n=40),12个月无局部复发率为91%(95%CI:81-100);肿瘤最大径>2.5,≤3.5cm的患者(n=55),12个月无局部复发率为40%(95%CI:27-60);肿瘤最大径>3.5cm的患者(n=33),12个月无局部复发率为46%(95%CI:31-68);3组对比无统计学差异,HR=2.3;95%CI 1.2-4.4;P=0.0078;如下图3A所示。在101例原发肿瘤为非黑色素瘤的患者,12个月无局部复发率为54%(95%CI:44-67);27例黑色素瘤患者,12个月无局部复发率为66%(95%CI:46-94);两组对比无统计学差异,HR=0.7,95%CI:0.3-1.6;P=0.31,见下图3B。切除1个颅内转移灶的患者(n=79),12个月无局部复发率为53%(95%CI:42-67);切除2-3个颅内转移灶的患者(n=49),12个月无局部复发率为62%(95%CI:47-81),如图3C所示。

图3A. 不同肿瘤病灶大小的无局部复发比较

图3B. 不同原发肿瘤类型的无局部复发比较

图3C. 不同转移灶数目的无局部复发比较

结论

颅内1-3个转移灶行手术完全切除的患者,术后进行手术灶的SRS治疗对比单纯观察,能显著降低局部复发率。因此,对于接受颅内转移灶手术切除的患者,SRS可以成为WBRT的替代治疗手段。

点评

随着靶向治疗和免疫治疗等新的治疗手段不断涌现,晚期患者的总生存得到了显著延长,WBRT后的脑功能障碍严重影响癌症患者的生活质量。本研究提示,SRS可以作为WBRT的替代治疗手段,对比单纯观察,能降低局部复发率,且能规避WBRT引发的相关副作用,值得推荐。

参考文献

Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial. www.thelancet.com/oncology. Published online July 4, 2017