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肿瘤分子诊断:伊立替康毒副作用检测
作者: 来源: 2014-03-11

  伊立替康检测常用分子靶标

  伊立替康(irinotecan)是DNA拓扑异构酶I抑制剂,能诱导单链DNA损伤,引起DNA双链断裂,导致细胞死亡。伊立替康主要用于治疗成人晚期/转移性大肠癌,对小细胞核非小细胞肺癌、宫颈癌和卵巢癌均有疗效。伊立替康主要毒副作用有中性粒细胞减少和迟发性腹泻两种,其中,迟发性腹泻为剂量限制性毒副反应,严重时可致命。大量临床研究表明,40%以上患者接受伊立替康治疗后出现迟发性腹泻,约10%患者会出现严重的中性粒细胞减少,导致化疗方案终止。经大量临床研究发现,伊立替康毒副作用与UGT1A1基因多态性高度相关,因此该基因可作为检测毒副作用的重要分子靶标。

  伊立替康与UGT1A1多态性

  UGT1A1 基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶,是一种对许多内源性和外源性物质进行解毒,加强其排泄的重要酶类。研究表明,UGT1A1 基因的遗传多态性对减轻药物的毒副作用有重要的临床意义。伊立替康(Irinotecan,CPT-11),是DNA 拓扑异构酶I 抑制剂,其本身是一无活性的前药,需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38 而发挥效用。SN-38 主要由UGT1A1、UGT1A7 和UGT1A9 代谢生成SN-38G,但UGTIA1 酶的UGT1A1*28 的形式不能催化SN-38,结果聚集在体内的SN-38 引发腹泻或嗜中性白血球减少症等其他毒性。野生型UGTIA1 的TATA 盒有6 个重复的TA,UGT1A1*28 突变型是插入了一个TA,变成7 个重复的TA,这样使UGT1A1 的转录活性下降了三分之二,容易引起毒副作用。因此,在2005年,美国FDA 就已经要求在伊立替康药品标签上加入警示,建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28 突变。

  

 

  UGT1A1参与伊立替康药物代谢过程

  伊立替康代谢过程

  参考资料

  [1]. UGT1A1参与伊立替康药物代谢过程

  [2]. Zhe-Yi Hu et al. J European Cancer. 2010;46:1856-1865.

  [3]. Han JY. et al. Lung Cancer. 2009;63:115-2.

  [4]. Shoichi Hazamal.et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:1290-5.