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肿瘤分子诊断:铂类药物疗效检测项目
作者: 来源: 2014-03-11

  [strong]铂类药物疗效检测常用分子靶标

  [/strong]铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称,是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一,包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。其药理学机制主要是通过引起肿瘤细胞内DNA的交联,阻碍DNA合成与复制,从而抑制肿瘤细胞的生长。DNA修复是铂类药物耐药性产生的主要原因。经大量研究证实,通过相关 铂类药物疗效检测主要靶标有:ERCC1、BRCA1、XRCC1、GSTP1、MRP2等。

  铂类药物与ERCC1 mRNA表达

  ERCC1(excision repair cross complementation1,切除修复交叉互补基因1)是核苷酸外切修复家族中的重要成员,参与DNA链的切割与损伤修复过程。ERCC1的表达量直接影响DNA的修复。

  ERCC1参与修复铂类化疗药物导致的肿瘤细胞DNA损伤。ERCC1在所有肿瘤细胞中都存在表达,而且表达水平差异很大。临床研究已证实其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关,即ERCC1 低表达提示患者对铂类药物较为敏感。美国国家综合癌症网络(NCCN)2009年版临床治疗指南中明确指出:接受铂类化疗前进行ERCC1 mRNA检测可提高治疗有效率和患者生存率。

  

 

  DNA切除修复过程

  

 

  ERCC1 mRNA表达水平与铂类药物治疗后生存率对照图

  铂类药物与BRCA1 mRNA表达

  BRCA1 是一种重要的一癌基因,其编码的蛋白在DNA 的损伤修复、基因的转录调节、细胞周期调控、细胞凋亡和中心体的复制等过程中发挥重要作用。大量临床研究证实:铂类药物的疗效与肿瘤组织BRCA1 mRNA表达水平密切相关,即BRAC1基因低表达患者对铂类药物敏感,高表达患者表现耐药。

  

 

  BRCA1mRNA表达水平与铂类药物治疗后生存率对照图

  

 

  BRCA1参与DNA修复过程

  铂类药物与XRCC1基因多态性

  XRCC1是碱基切除修复中的重要因子,对维持基因的稳定性发挥关键作用。根据大量研究报道,ERCC1、ERCC2、XRCC1等基因的SNP可直接改变细胞DNA修复能力,并影响机体对铂类药物的耐受程度。现在已证实,发生突变的核酸切除修复基因(ERCC1、ERCC2、XRCC1)数量与铂类药物的疗效呈负相关。XRCC1参与DNA损伤的碱基切除修复途径,参与顺铂或卡铂引起的DNA损伤修复过程。 临床研究表明: XRCC1编码区Arg194Trp突变型患者化疗有效率高于野生型Arg/Arg 3倍,Arg399Gln位点Arg/Arg野生型患者治疗有效率高于突变型Arg/Gln或Gln/ Gln2.7倍。

  

 

  XRCC1参与DNA修复过程

  铂类药物与GSTP1基因多态性

  GSTP1和GSTM1是重要的解毒酶家族成员,它们通过将有毒物质(如铂类药物)与谷胱甘肽结合,起到保护大分子作用。大量临床研究报道,发生突变的谷胱甘肽硫转移酶基因(GSTP1)数量与铂类药物疗效呈正相关,即未突变的GSTP1及GSTM1基因型患者,使用铂类药物疗效较明显,而突变患者疗效欠佳。

  

 

  GSTP1与铂类药物治疗后生存率关系

  

 

  GSTP1与铂类药物疗效关系

  铂类药物与MRP2基因多态性

  ABCC2(MRP2,多药耐药相关蛋白2)与P-gp、BCRP同属于ATP结合盒转运蛋白家族成员,具有ATP依赖的药物排泄功能。多项临床研究证实,ABCC2基因多态性与肿瘤药物耐药密切相关。一项非小细胞肺癌中的研究显示,ABCC2启动子(24C>T)单核苷酸多态性能显著提高患者经铂类药物治疗的疗效。

  

 

  ATP结合转运蛋白

  参考资料

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