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肿瘤分子诊断:吉西他滨毒副作用检测项目
作者: 来源: 2014-03-11

  [strong]吉西他滨毒副作用检测常用分子靶标

  [/strong]吉西他滨(GEM)是脱氧胞嘧啶核苷同系物,属细胞周期特异性抗代谢类化疗药,主要作用于S期(DNA合成期)的肿瘤细胞,同时也阻断细胞周期由G1期(DNA合成前期)向S期过渡。吉西他滨作为一种前体药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的底物,在酶的作用下转化为磷酸盐形式dFdCDP(吉西他滨二磷酸盐)和dFdCTP(吉西他滨三磷酸盐)。dFdCDP可抑制核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,RR),导致dFdCTP大量聚集,与dCTP竞争进入DNA链,从而抑制DNA合成,进而导致DNA断裂、肿瘤细胞凋亡而发挥细胞毒作用。

  吉西他滨与RRM1(核苷酸还原酶M1亚基)

  RR是DNA合成通路中的限速酶,是唯一使核糖核苷酸转变为脱氧核糖核苷酸的酶,为DNA合成和修复所必须。RRM1基因编码的RRM1亚基是吉西他滨的主要作用靶点。大量临床研究显示:患者RRM1表达水平与吉西他滨疗效相关,RRM1 mRNA低表达的非小细胞肺癌患者,吉西他滨治疗效果较好,中为生存期长。美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南(第二版,2010)中指出:非小细胞肺癌患者RRM1表达与吉西他滨疗效密切相关,在用药前应进行RRM1基因表达水平的检测。

  

 

  吉西他滨抑制DNA合成过程

  吉西他滨与CDA基因多态性

  吉西他滨是一种新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原抑制剂。它在CDA的作用下会转变为无活性的代谢产物(2,2’-双氟脱氧胞嘧啶核苷,dFdU)。CDA的多态性会影响吉西他滨药代动力学,通过损害CDA对吉西他滨的解毒功能,导致药物毒副作用增加。CDA存在两种基因多态性 79A>C和208G>A,其突变型会导致CDA活性减弱,使肿瘤患者在接受吉西他滨治疗时易发生更高的毒副作用。

  参考资料

  [1]. J Clin Oncol. 2010,28:160.

  [2]. Padovani L .J Clin Oncol. 2008,26:S14652.

  [3]. Xu D, Appl Environ Microbiol.2010 Oct 8.