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肿瘤分子诊断:甲磺酸伊马替尼靶向用药检测
作者: 来源: 2014-03-11

  靶标1:

  检测靶标:C-Kit(Exon9,、11、13、17)基因突变

  检测结果:突变/未突变

  临床意义:突变型:C-Kit基因突变,阻断肿瘤细胞信号传导,增强药物疗效;未突变型:C-Kit基因正常,肿瘤细胞信号正常转导,降低药物疗效

  样本要求:石蜡切片/蜡块/穿刺样本

  相关肿瘤:胃肠道间质瘤、脑间质瘤、食管癌

  靶标2

  检测靶标:PDGFR mRNA表达水平

  检测结果:高/低

  临床意义:高:PDGFR mRNA表达量高,促进肿瘤细胞增殖,降低药物疗效;低:PDGFR mRNA表达量低,抑制肿瘤细胞增殖,增强药物疗效

  样本类型:石蜡切片/蜡块/穿刺样本

  相关肿瘤:胃肠道间质瘤、脑间质瘤

  药品简介

  商品名:格列卫

  产品名称:甲磺酸伊马替尼片

  剂型:片剂

  规格:0.1g(按伊马替尼计)

  包装规格:60片/盒

  生产厂商:诺华制药 Novartis Pharma Stein AG

  厂商国家:瑞士

  价格:25000元/月

  FDA建议和要求编辑本段回目录

  FDA已经通过快速程序批准C-Kit基因突变检测用于伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤(GIST)患者。

  C-Kit通路及相关靶标编辑本段回目录

  C-kit属于原癌基因C-Kit编码的III型受体酪氨酸激酶家族成员,分布于细胞表面。Kit受体与配体SCF结合后,形成二聚体,激活下游信号转导通路,从而调节细胞生长与增殖。

  C-Kit通路示意图

  伊马替尼是一种酪氨酸蛋白酶抑制剂,能阻断酪氨酸蛋白激酶kit受体的功能,从而抑制肿瘤的形成。已有研究证实,kit突变的位置能影响肿瘤患者对伊马替尼的反应。kit突变位于调控区即非酪氨酸酶结构区,使抑制剂能有效封闭酶位点,对伊马替尼的部分缓解率明显提高,平均生存期延长,病情进展缓慢。kit基因编码近跨膜结构域的11号外显子中的突变最为常见,占50%-92%,其突变的病例伊马替尼疗效也最好,部分缓解率为83.5%;胞外结构域的9号外显子突变占8-13%,伊马替尼部分缓解率为47.8%。FDA已通过快速程序批准C-kit基因突变检测用于伊马替尼耐药的GIST(胃肠道间质瘤)患者。[1-3]

  

 

  PDGFR通路及相关靶标

  PDGFR(Platelet-derived growth factor receptor,血小板衍生生长因子受体)是PDGFR信号转导途径中的重要因子,有PDGFRα和PDGFRβ两种,在促进肿瘤细胞增殖、侵袭和新生血管生成等方面起重要作用。目前,作用于PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶向药物主要有伊马替尼、舒尼替尼和索拉菲尼,在临床上已广泛应用。该类药物主要通过两种途径抑制肿瘤细胞生长:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制PDGFR和VEGFR阻断肿瘤新生血管的生成,间接抑制肿瘤生长。

  PDGFR通路示意图

  PDGFR mRNA表达水平检测对患者接受靶向治疗有明显的指导意义。临床研究表明,PDGFR低表达患者较高表达患者有更好的3年无进展生存率和3年总生存率。[4-6]

  参考资料

  [1]. Bryan J.Schneider et al. Original Study,2010,11:223-227.

  [2]. M.Debiec-Rychter,et al.Eur J Cancer 2006;42:1093-103.

  [3]. Corless C.L.et al. 2009 Annual Meeting Abstract No:10506.

  [4]. Marius Raica et al. Pharmaceuticals 2010,3(3):572-599.

  [5]. Junhang Zhang et al. FASEB Journal,2009;23:153-163.

  [6]. G.S.Papaetis and K.N.Syrigos.BioDrugs 2009;23:377-89.