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乙肝分子诊断:乙肝病毒(HBV)常见耐药位点检测
作者: 来源: 2014-03-11

  乙肝病毒概述

  乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属啫肝DNA病毒科,基因组长约3.2Kb,为部分双链环状DNA。乙型肝炎是全球广泛分布的传染病,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明,我国1~59岁一般人群乙肝病毒表面抗原(HBV surface antigen,HBsAg)携带率为7.18%,5岁以下儿童的HbsAg携带率仅为0.96%。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约有9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。我国每年因肝病死亡的约有30万人左右。

  抗病毒治疗情况

  近年来,慢性乙型肝炎的治疗取得了很大改善,目前获得批准的用于治疗慢性乙型肝炎的药物有两大类,一类是干扰素,一类是核苷类似物。目前已经上市的核苷类似物药物有5种,分别是拉米夫定(Lamivudine,LAM,1998年上市)、阿德福韦酯(Adefovir,ADV,2002年上市)、恩替卡韦(Entecavir,ETV,2005年上市)、替比夫定(Telbivudine,LDT,2007年上市)、替诺福韦(Tenofovir,TDF)、恩曲他滨(Emtricitabine,FTC)。这类药物是通过干扰病毒的逆转录过程和抑制DNA合成来抑制病毒DNA的复制,使患者的病毒DNA水平快速下降。这类药物的优势在于口服药物且安全可靠。

  但是核苷类似物药物只能抑制病毒复制,而不能根除病毒,因此需要长期使用。而随着核苷类药物在国内使用频率及年限的增加,HBV耐药突变率逐年增高,例如1998年批准使用的拉米夫定(LAM),治疗1~4年的基因耐药率分别为14%、38%、49%、66%,且呈现继续上升趋势,其他类药物也出现不同程度的耐药性。

  核苷类药物的常见耐药位点

  目前报道的核苷类似物药物:拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨在中国人群中常见的耐药基因突变位点有18个。rtV173L、rtL179P、rtL180M、rtA181V∕T、rtT184A∕G∕I∕S、rtA194T∕M、rtA200V、rtS202G∕I、rtM204V∕I∕S、rtV207M∕I∕L、rtS213T、rtV214A、rtQ215S、rtN236T、rtP237H、rtN238T∕D、rtK241E、rtM250V。耐药位点基因突变导致病人对核苷类似物产生耐药后,病人血清的谷丙转氨酶水平和病毒DNA水平升高,甚至病情恶化。

  其中:

  (1)rtV173L、rtL179P、rtL180M、rtA200V、rtM204V∕I∕S、rtV207M∕I∕L、rtS213T与拉米夫定的耐药有关;

  (2)rtA181V∕T、rtK241E、rtQ215S、rtN236T、rtP237H、rtN238T∕D、rtV214A与阿德福韦酯耐药有关。

  (3)(3)rtV173L、rtL180M、rtT184A∕G∕I∕S、rtS202G∕I、rtM204V∕I∕S、rtM250V与恩替卡韦的耐药有关;

  (4)rtM204V∕I∕S与替比夫定耐药有关

  (5)rtA194T∕M与替诺福韦耐药有关;

  (6)rtV173L、rtM204V∕I∕S、rtL180M与恩曲他滨的耐药有关;