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长海医院启动 CAR- T 临床试验: 细胞疗法趋热 商业化仍存难点
作者: 来源:21 世纪经济报 2017-08-26
继诺华公司 CAR- T 疗法(CTL-019)获 FDA(美国食药监总局)专家全票通过,建议审批上市后,CAR- T 细胞疗法再次被推上风口浪尖。 日前,科济生物在上海市长海医院启动了全球首个针对 Claudin18.2 靶点的胃癌、胰腺癌 CAR- T 临床研究。这也是继 2015 年 3 月开展全球首个针对 GPC3 靶点治疗肝细胞癌(HCC)CAR- T 临床试验之后,在实体肿瘤 CAR- T 领域的又一次重大研究。 “科济生物擅长实体肿瘤细胞疗法,但目前国际各大公司主要集中研发针对 CD19 阳性白血病和淋巴瘤的 CAR‐T。”上海复旦大学医学院邓博士告诉 21 世纪经济报道记者,实体肿瘤的细胞微环境更加复杂多变,相比而言,血液病的 T 细胞更容易实现商业化。 中金国际研报也显示,血液肿瘤国际市场空间达 117 亿美元,国内市场也高达 111 亿元人民币。国内白血病空间更广阔,特别是急性髓细胞白血病在技术突破后有望成为最大市场,而随着实体瘤技术的不断突破,CAR-T 市场空间有望达数百亿美元。 细胞疗法持续升温 CAR- T 细胞疗法,全称是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法,是指将 T 细胞在实验室培养扩增,经过基因工程设计改造成可识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的 CAR‐T,并将其回输到患者体内进行抗肿瘤治疗。 “CAR- T 细胞疗法因其在血液癌治疗的高临床缓解率而备受业界关注。”湖北一医药上市公司研究院研究员告诉 21 世纪经济报道记者,CAR- T 持续升温,在于诺华疗法得到了 FDA 的认可,“这提振了正在做该项研究的公司及机构的士气。” 2012 年,白血病患者 Emily 成为全球首例接受 CAR- T 疗法的患者,如今已健康生活 5 年。此后,在诺华公司的推进下,针对儿童或年轻人急性淋巴性白血病的 CTL019 疗法驶上发展快车道,最终于今年 7 月获美国 FDA 评审专家全票通过,建议批准上市。 8 月 9 日,据一家从事 CAR- T 疗法的公司 Kite 透露,其研发的疗法 axicabtagee ciloleucel 于今年 3 月 31 日提交 BLA 申请,经过 ODAC 审评,预计今年 11 月 29 日可获批。业内普遍认为,随着 FDA 对 CAR- T 产品的认可,将加速 CAR- T 产品上市进程。 据上述研究员介绍,国内研发能力同样属于第一梯队。此前,复星医药已与 Kite 成立复星凯特布局中国。此外,博雅控股先后收购了纳斯达克上市公司赛斯卡医疗和 CAR- T 细胞制备自动化技术开发机构 SynGen 公司,布局 CAR- T 疗法全程自动化市场。 根据美国 Clinical Trials。gov 网站统计的数据,在中国开展的 CAR- T 相关的临床试验项目有 101 个,与美国同列为全球 CAR- T 研究第一梯队。 “在合作模式上,国内主要采用企业与大学、医院合作模式,如科济生物。博雅控股则选择收购国外领先企业,发展中国 CAR- T 治疗市场。”上述研究员补充道。 商业化难题 CAR- T 细胞疗法虽发展前景广阔,但目前仍属于商业化初期。 “CAR- T 细胞疗法在临床应用中,因高昂费用,国内医生将其称为给有钱人续命的 VIP 疗法。”上述研究员透露,美国 CAR- T 疗法做一个疗程就需要 50 万美元。 高昂的医疗费用一直阻碍着 CAR- T 细胞疗法的商业化进程。业内专家普遍认为,即使诺华产品获批上市,短期之内定价问题仍旧无法解决。 而从 CAR- T 细胞疗法作用原理来说,其受个体化差异的影响较大。“个体化差异导致 T 细胞的备置周期不同,这种情况下极难形成标准化的工作流程。”邓博士告诉记者,标准化工作流程是医疗产品商业化极其重要的一环。 “一方面,人工备置 T 细胞十分耗时,这为大批量标准化生产带来了重大挑战;另一方面,因生物实验对人才要求高,目前医疗体系人才梯队无法满足 CAR- T 细胞疗法大范围商业化。”邓博士进一步解释道。 即便不考虑个体化差异,CAR- T 细胞要想到达肿瘤位置激发出肿瘤抗原特异性的细胞毒性杀伤,还需要在 T 细胞趋化因子和癌症源的趋化因子错配的前提下进行。 “除此之外,T 细胞到达指定位置后还需克服恶劣的肿瘤微环境、免疫抑制性的免疫细胞等。”邓博士介绍,因此,在实际研制过程中,许多研究机构都在 CAR 的构建中加入了可以加强 T 细胞活性和持久性的结构。 更为重要的是,大量的 T 细胞在作用于肿瘤细胞同时会释放出大量细胞因子,从而引起免疫反应,情况严重甚至会造成患者死亡。如果目标抗原在除靶向以外的正常组织表达时,正常组织也会受到攻击,即产生“脱靶效应”。 去年年初,Juno 公司和世界知名医院斯隆医学中心的 CAR- T 实验就因两名病患遭遇免疫反应死亡而被 FDA 叫停。 对此,上述研究员表示:“就 CAR- T 细胞疗法而言,我们研究者还有很长的路要走,未来可能会发现更多的肿瘤特异性抗原,通过改变结构的特性以提高效率。”