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校友许中伟博士 | CAR-T 宾大Carl June早期科研团队的科学家之一
作者:SMU 来源: 南方医北京校友会 2017-07-14

 CAR-T日: 辉煌医学历史的一刻,可喜可贺 ! 

 

 

爆屏亮点

▲ 2017年7月12日,FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)以10:0的压倒优势投票结果一致推荐批准诺华CAR-T药物CTL019(tisagenlecleucel-T)用于青少年晚期B细胞急性淋巴性白血病(r/rALL)治疗。

▲ Tis有望成为首个上市CAR-T药物(活体药物),不仅不会象传统药物被代谢掉,还会在病人体内复制,一次给药可以延续很长时间。

▲ 全球第一个接受CAR-T治疗的白血病女孩,艾米丽·怀特海德(Emily Whitehead)如今12岁了,没有复发!

▲ 朋友圈里“暴刷屏”的词:CAR-T日,里程碑、新纪元、防弹车、诺华疗法

 

CAR-T疗法先驱,宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)Carl June教授

(图片来源:pennmedicine.org)

       CTL019,最初由宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)开发。2012年,诺华与宾夕法尼亚大学达成了一项全球合作协议,获得授权开发基于宾大研究成果的CAR-T细胞疗法,共同研究、开发与推广包括CTL019在内的多项CAR-T疗法,用以癌症治疗。宾夕法尼亚大学的研究团队于2011年8月在《The New England Journal of Medicine》和《科学》子刊《Science Translational Medicine》杂志上发表的论文第一次显示出CAR-T细胞在治疗慢性淋巴性白血病患者(Chronic Lymphocytic Leukemia) 的显著疗效。

 

诺华CAR-T细胞疗法CTL019的治疗流程(图片来源:诺华官网)

        然而,在12年前,Carl June教授这个CAR-T项目启动的初创团队中,也有华人科学家们的智慧与贡献!                                                  其中,有许中伟博士(来自北医三院),许博士作为项目负责人之一,负责CAR-T-CD19(即CTL-019)等上游技术的开发及质量控制,单小川博士(来自浙江大学)负责动物实验部,而Zoe 郑博士负责细胞培养与生产。 在全世界为美国FDA认可CAR-T-CD19(即CTL-019)疗法并拟批准首个CAR-T药物(活体药物上市欢呼雀跃之时,请不要忘记这些早期参与项目的华人科学家们默默的奉献

        正如,宫颈癌HVP疫苗成功上市与伊恩•弗雷泽获诺贝尔奖后,与伊恩•弗雷泽一起研发并做出了巨大贡献又英年早逝的华人科学家周健博士,方才被国人所熟知。华人科学家又失去了一次荣获诺贝尔医学奖的机会!

        许中伟教授,医学及肿瘤生物学博士。1985年毕业于第一军医大学(现南方医科大学),后在北京医科大学工作及读博士。90年代,许博士在北医三院开拓性进行“自杀性”基因治疗研究和LAK细胞治疗等,并于1996年出国,在日本开始CAR-T-CEA技术的研究,是世界上早期进行CAR-T研究的科学家之一。               2005年,因之前有CAR-T-CEA技术研发背景,受宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗与转化的世界重量级人物卡尔-朱恩教授(Carl June)的聘请,担任UPennCAR-T研发团队的项目主管,负责上游技术的研发与质控,为该项技术于2012年治疗白血病的临床应用成功做出了特殊贡献。值得提出的是,正是卡尔-朱恩教授(Carl June)这一"自体CAR-T-CD19技术",成功治愈了美国女孩"艾米莉-怀特海德(Emily Whitehead)"。                                                               艾米莉-怀特海德患有急性前B淋巴细胞白血病(ALL),化疗后两年内多次复发,后经过卡尔-朱恩教授团队使用"自体CAR-T-CD19治疗"治疗之后,至今一直未复发。病人后来受到前美国总统奥巴马的接见。宾夕法尼亚大学科学家CAR-T疗法的先驱Carl June教授及其团队,也因治愈艾米莉-怀特海德的白血病(ALL)而闻名天下。而FDA批准CAR-T-CD19(即CTL-019)疗法,将打开免疫疗法的最新篇章——“真正的活性药物”。

        2016年,许中伟博士回国创业,带领国内科研团队在原有"自体CAR-T-CD19技术"基础之上,研发出"异体CAR-T-CD19技术",并与北京大学人民医院血液病研究所黄晓军所长临床团队合作,开展“异体CAR-T-CD19技术”的临床研究试验工作……,一个急性B淋巴细胞白血病(ALL)患者,因采用了这一半倍体"异体CAR-T-CD19技术"而成功获救,至今11个月未有复发(参考文后的之前报道)!

 

        许博士团队的“异体CAR-T治疗方法”技术,克服了“自体CAR-T治疗方法”的局限性,使不能接受“自体CAR-T治疗”的病人有了新希望,该方法被业界称为异体CAR-T治疗的"北京方案"。

      

CAR-T技术,继续 Upgrade ing......

        其实,在2017年7月10日南方医-北京校友会生物技术小型沙龙活动时,秘书处校友们就两天后FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)将对诺华CAR-T药物,CTL019(tisagenlecleucel-T)开专家评审会一事,与校友许中伟博士交流沟通,并请他预测FDA专家组的评审结果,很期待他的“异体CAR-T治疗技术的"北京方案"早日大批量临床应用,造福于更多的白血病疑难病重患者。

(摘自微信朋友圈)

 

 CAR-T日 ALL病人的防弹车:首款CAR-T即将上路


新闻事件今天FDA专家组以10:0的压倒优势支持诺华的CAR-T药物CTL019

(tisagenlecleucel-T)用于青少年晚期B细胞急性淋巴性白血病(r/rALL)治疗。专家组从生产、疗效、安全性三个方面讨论Tis的风险收益比。其中疗效疑问最小,Tis在关键临床试验中三个月应答率为82%,6个月生存率89%,12个月生存率79%。Tis安全性和生产虽然极具挑战性但也不足以成为上市障碍。Tis有望成为首款上市CAR-T药物,FDA将在10月3日之前做出决定。


药源解析】:此前很少有人预测专家组会反对Tis上市,但是新药首先要保证do no (net) harm。r/rALL已有双特异抗体Blincyto和化疗药物Clolar上市,还有部分患者对一线疗法敏感,也不是完全没有选择。所以虽然Tis疗效非常显著也要权衡其毒性,以判断是否净结果优于其它已有疗法。神经毒性细胞因子风暴(CRS)是最为严重的毒性。现在CRS在设备完备医院已经控制较好。虽然Tis没有病人因用药死亡,但Juno和Kite的CAR-T都发生过脑水肿死亡事件。今天专家也讨论了很多基因毒性,但这种长期毒性并不是病人最关心的问题。诺华将监测使用Tis患者不良反应15年。


质量可控性也是一个重要技术难点,专家组需要确认上市后与临床试验使用的CAR-T基本相同。虽然临床试验的CAR-T都是在美国生产,供应全球25个中心,但81名参与者中有5例因生产失败退出患者。诺华说现在从取血到回输只需22天,并保证病人不需等待。如果上市将有30-35个CAR-T生产中心。

 

Kite的Axi Cel也很有可能今年上市,PDUFA为11月29日。其CEO说他今天是诺华的拉拉队员,而不是竞争对手。Tis上市对整个CAR-T领域是个积极的进展,未来大家是竞争对手、更是整个CAR-T疗法的共同建设者。异体CAR-T 和实体瘤是CAR-T技术的两个近期扩展方向。今年一月Cellectis报道了两例应答分别为1年和1年半的异体CAR-T儿童白血病案例。实体瘤方面去年报道的一例针对IL13Rα2抗原的脑瘤CAR-T产生了7.5个月应答,今年ASCO报道了一些实体瘤如果预处理合适也会在一定安全窗口产生应答。

 

Tis虽然价格不会太低,但青少年ALL本身不多,而且多数可以治愈,Tis适用人群估计美国只有几百人。现在rrALL已有Blincyto的竞争,CD19 ADC也显示较好疗效,加上异体CAR-T技术也迅速成熟,所以Tis商业回报未必很高。去年诺华解散了其细胞疗法部门并裁员120人令有些人认为诺华对适应症狭窄的CAR-T失去了兴趣。

 

CAR-T是一类全新疗法,技术上与传统药物有很大区别Tis有望成为首个活体药物,不仅不会象传统药物被代谢掉,还会在病人体内复制,一次给药可以延续很长时间。自体CAR-T是个体化疗法的极致,因为每个患者都使用自己的T细胞。CAR-T虽然不是修复变异基因,但因在体外改造T细胞的部分基因也算是基因疗法的一种。CAR-T的发现与青霉素、阿司匹林不同,更多依靠对先进科学技术的复杂整合和转化而不是运气,领军人物Carl June教授功不可没。Tis的上市将是制药史上一个里程碑事件。(内容摘自《美中药源》)

国外知名企业参与CAR-T细胞疗法研究的大记事(图片来源:网络)

朋友圈精彩的点评及关注点!


        今天真的可称得上是生物技术领域的圣诞节--CAR-T日!朋友圈里,也因FDA一致推荐诺华CAR-T疗法的重磅消息而“刷爆”屏!有人说,当你了解CAR-T疗法有多牛时,你就知道它为何是是个“里程碑”式的疗法。

        十几年前,胃间质瘤的分子靶向用药“格列卫”的研发成功,被视为开启了全球分子靶向药物治疗的新纪元,而今天,CAR-T疗法被一致推荐,又将开启了免疫细胞治疗的新时代!更是开启了个体化“活性药物”的颠覆传统药物研发的新里程!

        然而,兴奋归兴奋,还要看到CAR-T疗法的许多不足及安全性等诸多问题所在,更好地造福于患者。下面摘几处精彩点评及关注点......


一、安全性

        费城儿童医院(Children's Hospital of Philadelphia)Stephan Grupp医生是该院癌症免疫治疗计划的主任,领导早期的儿科研究以及诺华的全球试验。他说:“新疗法的核心在于安全地治疗患者。有效性只关注一点就够了,但安全性需要全面关注” 

        总之,新疗法首先要确保CAR-T疗法的安全性,do no (net) harm!

二、Tis将成为一种个体化“活体药物”

  1. 体内复制:不仅不会象传统药物被代谢掉,还会在病人体内复制,一次给药可以延续很长时间。

  2. 自体细胞:自体CAR-T是个体化疗法的极致,因为每个患者都使用自己的T细胞,那么,异体CAR-T疗法呢?

  3. 基因修饰:CAR-T虽然不是修复变异基因,但因在体外改造T细胞的部分基因,也应该算是众多“基因疗法”中的一种。

  4. 技术整合:CAR-T的研发成功,与青霉素、阿司匹林不同,更多依靠对先进科学技术的复杂整合和转化而不是运气。

       如果说做药是“刀刃上的舞者”,那么做“活的药物”就是“刀尖上的舞者

                                                                                                            ----张磊

    CAR-T细胞疗法被批准上市,将是免疫疗法迎来10年内的二次突破!

三、CAR-T技术对国内科研人员震撼之后的冷静思考

        国内CAR-T技术研发者或临床应用者,因美国FDA肿瘤药物咨询委员会推荐批准CAR-T疗法而爆屏称赞,似乎细胞治疗的春天来临......,但是,理性的科研人员说“单刷屏是没用的,开发一款药物不但需要拥有自主核心技术,还要考量实力、能力、决心和毅力。(----张磊”,这是今天在微信朋友圈看到的、最有价值的点评!没有之二......

        国内CAR-T技术,一定要拥有自己的核心技术!核心技术=竞争力!

 

CAR-T技术国内动态

陆道培医院:Car-T治疗+造血干细胞移植

Car-T细胞治疗作为新型免疫疗法,针对复发难治的急性B淋巴性白血病获得确切疗效。自2015年7月陆道培医院开始Car-T治疗以来,已成功完成170余Car-T治疗病例(一、二期临床试验,在国内甚至世界范围内,一个研究型医疗机构完成Car-T治疗病例数,目前来说是最多的),总完全缓解率90%以上。自2017年4月至今,已有23位患者接受新的Car-T治疗,已经完成疗效评价的8例患者全部达到完全缓解且微小残留病转阴。其中一例接受治疗的患者为半相合造血干细胞移植后复发,外院Car-T治疗后再次复发,接受Car-T治疗前骨髓幼稚细胞占比高达68%。治疗后16天即达到完全缓解,微小残留病转阴。另一位患者今年2月复发后化疗无效,治疗前骨髓原幼淋巴细胞比例高达85%,接受Car-T细胞治疗后应答显著,7天内外周血中癌细胞完全消失。此外,陆道培医学团队观察到Car-T的治疗只是第一步,只有在完全缓解之后桥接异基因造血干细胞移植,才能最终让患者获得长期无病生存。现在,许多疾病的治疗,需要多学科联合诊疗(MDT)及跨界融合,开启多个技术手段的序贯化治疗模式,让患者真正获益,这才是王道!

在Car-T的治疗当中,虽然仍然面临种种挑战,但是临床医生与研发团队/企业的紧密合作,进一步的研究无疑将大大推动Car-T治疗的有效性、可行性及安全性,使无数病人受益。本着一切以病人为中心的原则,陆道培医院的全体医护人员将一如既往的全力以赴。

近期,与陆道培院士有30年友谊的国际学术界权威,前国际骨髓移植研究中心主席Dr. Robert Gale 到访北京陆道培医院(亦庄新院),与陆道培院士、陆佩华院长以及陆道培医疗集团陆文昭董事长亲切交流沟通,为陆道培医疗团队在未来国际血液界学术平台上展现已有的出色成果献计献策。(内容摘编自:陆道培医疗集团)

半相合异体供者CAR-T细胞疗法“北京方案”临床应用获得成功

近日,北京大学人民医院血液病研究所进行了一例特殊的视网膜复位及晶体摘除手术。手术的病人是一名3岁的急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者佳佳(化名)。虽然对于一般人来说,这只是一个普通的手术,但小佳佳能够承受这个手术实属不易。

15个月前,佳佳罹患ALL,曾是一位经过反复化疗和骨髓移植仍无法控制病情复发的高危病人,任何手术都可导致严重感染而危及生命。北京大学人民医院血液病研究所黄晓军所长、闫晨华主任以他们丰富的单倍体移植经验,大胆采用了半相合的异体供者的CAR-T细胞治疗方法,控制了小佳佳的病情,才使他有了这次难得的手术机会。

佳佳的主治医生,北京大学人民医院血液病研究所的程翼飞主任在接受生物谷采访时表示,目前在国际上,CAR-T-CD19进行了数百例的临床试验性治疗,通用方法是采集患者自体的T细胞来制备CAR-T细胞,即从患者外周血收集T细胞,然后将设计好的CAR基因序列,通过载体系统导入患者T细胞,从而使这些T细胞具有无MHC限制的特异性结合肿瘤能力,随后回输给患者进行治疗。但是此方法有一些局限,例如骨髓移植患者因接受过多种化疗,T淋巴细胞数量较少;并可能导致调节性T淋巴细胞扩增从而减少了效应细胞的功能。

异体CAR-T则可以解决这些问题。然而异体T细胞是引起移植排异的主要原因,这使得通用型异体CAR-T细胞的技术突破仍然遥远。国外一些单位已经在评估供者来源的CAR-T细胞,但基本上限于全相合移植。异体CAR-T相对复杂,特别是半相合移植术后供者CAR-T治疗的适应征、所对应的抗排异及CAR-T回输后细胞因子风暴的控制、治疗的疗程等规律都需要进一步研究。

北京大学人民医院血液病研究所黄晓军所长自2000年创立的单倍体(半相合)骨髓移植技术,不要求配型完全相合,即可在父母和子女间进行骨髓移植,解决了骨髓移植配型难求的世界难题(被国际上称为“北京方案”),使我国的骨髓移植技术站在了国际水平的前列。应用来自患者父母或者兄弟姐妹间的半相合供体的外周T细胞进行异体CAR-T细胞的移植治疗,是黄所长长久思考的大胆想法。半相合移植后受者体内亦存在供者的干细胞,所以理论上来说,异体CAR-T类似于改造后的供者淋巴细胞回输。只要控制好移植物抗宿主反应(GVHD)的适度发生,这样的异体CAR-T细胞应在CAR-T的特异性治疗和适度的GLHD的双重作用下,应对白血病治疗有更好的作用。

佳佳之前因为罹患ALL而进行过化疗,化疗期间微小残留白血病反复升高,在做完半相合造血干细胞移植后出现过皮肤排异,但佳佳在移植后2月余就出现微小残留白血病再次升高,一般造血干细胞移植后早期出现这样的情况预后是很差的,几乎等于是没有希望了。黄晓军所长与美赛尔特生物技术(北京)有限公司董事长兼首席科学家许中伟教授(许教授2005年担任宾夕法尼亚大学Carl June团队CAR-T研发项目的负责人之一,对Emily Whitehead的白血病治疗做出了突出贡献)及其团队进行了深入探讨,认为这一大胆想法在理论和临床实践上是安全可控、切实可行的。

专家们经过细致研究,制定了详细的临床试验方案。病情危重的小佳佳在生命垂危的关键时刻接受了来自其父亲的单倍体(半相合)外周血T细胞制备的CAR-T-CD19细胞治疗。在人民医院血液科程翼飞主任医师治疗小组和美赛尔特公司技术团队的密切配合和检测下,解决了回输后感染、皮肤及肠道排异、细胞因子风暴等临床问题。特别是为了让CAR-T细胞发挥活性,经多方讨论后不用皮质激素而采用环孢素+舒莱单抗控制住GVHD。同时专家们还加强抗感染治疗,密集检测IL-6水平,在IL-6水平4200ug/ML时及时使用托珠单抗;针对可疑的中枢神经系统症状,采取积极措施。最终在小佳佳治疗一个半月后,反映体内白血病细胞的基因E2A-PBX1定量由23.5%转阴,流式细胞术检测白血病细胞结果为阴性,并成功地进行了视网膜复位及晶体摘除手术。

程翼飞主任在接受生物谷采访时表示:“单倍体骨髓移植面临的障碍主要是供受者之间的HLA抗原导致受者--供者方向的移植排斥(GF)以及供者--受者方向的GVHD,“北京方案”较好的解决了这一问题。”基于半相合造血干细胞移植的大规模应用、半相合移植术后GVHD成功控制的大量病例及临床经验给了他们采用异体CAR-T的启发和信心。

目前,小佳佳接受异体CAR-T-CD19治疗已3个半月,除一些轻微可控的GVHD外,整体情况良好。利用来自亲人的单倍体(半相合)外周血T细胞,来作为异体CAR-T治疗的“北京方案”,无疑为中晚期、难治性白血病及实体瘤的肿瘤患者,开辟了一条新途径。(来源:生物谷Bioon.com 2016-12-19