您现在在位置: » 内容
2017中国肿瘤免疫治疗研讨会会议报道
作者: 叶译楚 来源:中国医学论坛报今日肿瘤 2017-07-14

 

6月24日,2017中国肿瘤免疫治疗研讨会在北京正式召开。本次会议由中国食品药品国际交流中心(CCFDIE)主办,国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE)、美国华裔血液及肿瘤专家学会(CAHON)及清华大学医学院协办。

中国食品药品国际交流中心薛斌主任担任大会主持人。薛斌主任表示,今年是会议召开的第3年,这3年来,肿瘤的免疫治疗发展突飞猛进,适应证不断扩大,我们越来越相信,免疫治疗为我们攻克癌症找到了一条希望之路。此次大会将科研人员、临床医生、与药物审批相关的官员、药企等所有相关方汇聚一堂,为促进肿瘤免疫治疗的进步和规范贡献力量。

 

CAHON创始人之一和前任会长Kira Pharmaceuticals(科越医药) 共同创始人,阿斯利康全球药物开发部肿瘤免疫领域副总裁、宋文儒博士,简介了CAHON以及宗旨——为促进中美血液及肿瘤学学者交流及进步搭建桥梁同时也阐述了合作举办此会的目的,作为大会协办方,CAHON致力于以合作促进免疫治疗在中国快速而规范的发展,最终帮助中国癌症患者受益同时,宋博士也对本次大会的亮点之一——6月25日下午的瘤免疫治临床开发思考及监管考量Session6-7进行推荐(将另行报道)

 

清华大学医学院院长董晨教授,对清华医学院的特色及发展目标进行了介绍:① 发展前沿科技(去年建立了免疫研究所,今年建立了癌症研究所);② 培养不同于现行体制内的physician scientist(既是医生,同时也是科学家);③  筹划推动更多高质量的临床研究(免疫及肿瘤会是其中的着重点)。

 

国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE)许嘉齐主任出席了会议,并发表了致辞。

 

学术报告精彩撷英

大会共设置了基础免疫与肿瘤免疫、检查点抑制剂的临床进展、细胞疗法的临床进展、新型免疫疗法的出现、业界视角、IO临床开发的思考和监管考量7个专题,邀请基础研究、临床实践、药物研发机构、药品监管机构等领域内的杰出专家学者进行主题报告,对免疫治疗进行了全方位、多角度的深层解读与剖析。

1

基础免疫与肿瘤免疫

美国南卡医学院终身教授、美国华裔血液病及肿瘤专家协会(CAHON)创始人之一和现任会长李子海教授在演讲中,结合现有研究成果,展望了免疫疗法将如何开启癌症治疗新篇章。李教授强调基础免疫研究的重要性。

除了免疫检查点抑制剂和T细胞嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)过继治疗以外,李教授总结了免疫治疗今后几年可能出现三个热点: (1)对肿瘤微环境的新的认识而开辟治疗肿瘤的新途径。李教授用血小板的免疫耐受作为一个例子,强调我们对免疫耐受领域还有很多未知数。这个主要是促血凝和血栓的血小板会通过表面的GARP分子活化TGFbeta,抑制抗肿瘤效应T细胞的功能。有趣的是,李教授的实验室发现T细胞的功能可以用阿斯匹林等一些简单的抗血小板药而增强。(2)李教授认为调节性T细胞(Treg)是肿瘤免疫治疗不可忽视的靶点。他甚至认为, 这项靶点的重要性不亚于PD-1。那么对于抑制Treg的策略,有望各种抗Treg表面抗体(譬如CD25, CTLA4,CCR4)和抗TGFbeta的药物(包括抗GARP单克隆抗体)会更进一步改善并用于临床;(3)李教授还认为个体化的新抗原的肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂的结合会把肿瘤疫苗重新带入肿瘤免疫学的主题。(相关链接)。

清华大学医学院的林欣教授围绕免疫系统的组织及结构,天然免疫及适应性免疫,T细胞、B细胞、树突状细胞,免疫识别原理,细胞突变及免疫监视,介绍了肿瘤免疫治疗的理论基础。

清华大学医学院董忠军博士结合自身研究成果,以“Regulation of NK cell activation and education by SLAM family receptors”为题,对SLAM-SAP 家族、SLAM家族对NK细胞的激活、教育功能,以及SAP信号的双重调节机制进行了详细介绍。

 

2

检查点抑制剂的临床进展

美国丹納法伯癌症研究所(DFCI)、哈佛癌症中心的Patrick Ott教授,分享了其团队在高风险黑色素瘤患者治疗中进行个体化新抗原疫苗治疗的结果。

Ott教授介绍,肿瘤体细胞突变产生的新抗原可以编码变异氨基酸,这些改变能够产生新肽用于刺激T细胞反应对抗肿瘤。新抗原比之前用于癌症疫苗的抗原更能被免疫系统识别。

在此理论基础上,Ott教授及其团队提出科学假设——一个个性化的多表位抗原疫苗能够刺肿瘤反应性T细胞,扩大和提高肿瘤特异性T细胞免疫应答。针对假设,他们纳入针对III~IV期M1a、M1b的术后高风险黑色素瘤患者,注射新抗原疫苗。结果发现,新抗原疫苗有效延缓了高风险黑色素瘤综合的复发。

Ott教授总结,对于黑色素瘤患者,新抗原疫苗安全且可行,接下来,值得进一步探索新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂的联合治疗。

加州大学戴维斯分校综合癌症中心李天虹副教授主要从以下4个方面介绍了肺癌免疫治疗的进展与展望。

1. 肺癌免疫疗法目前的临床适应证包括:① 肺癌免疫治疗的进展主要是指在晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 的患者中应用免疫检查点抑制剂,特别是PD-1/PD-L1抗体。目前PD-1/PD-L1抗体的临床适应证是可在晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 的患者中取代标准化疗成为一线或者是二线的标准治疗。最新的研究结果显示,一线使用PD-1 或PD-L1抗体并不会延误患者获得其他有效治疗。 目前肺癌免疫治疗的临床研究热点是进一步探索耐药机制以及如何将免疫检查点抑制剂治疗融入现有的肺癌标准治疗方案中, 比如说放射治疗, 新辅助或辅助治疗。

2. 患者选择:① 临床特征包括主动和既往大量吸烟者;② 分子生物学标记物包括PD-L1 IHC、MSI-H或dMMR PCR、TMB、GEP signitures等;③ 高度进展、免疫介导的致死性不良事件必须予以警惕。李教授认为,目前对患者选择上的诸多问题,可能是有害的,如何更好地选择患者,是未来研究的重点之一。

3. 预期:① 延长患者生存;② 使治愈成为现实。

4. 未满足的需求:① 如何评估治疗的免疫状态;② 如何为个体肺癌患者开发精准免疫疗法;③ 如何开发其他类型的肿瘤免疫疗法(肿瘤疫苗、CAR-T等);④ 如何在中国患者中开发免疫治疗?

美国杜克大学医学及免疫学终身教授、JCI及JCI Insight副主编杨一平教授介绍了免疫检查点阻断在血液系统肿瘤中的应用。

杨教授介绍,典型霍奇金淋巴瘤(CHL)、原发性纵膈B细胞淋巴瘤(PMBCL)和原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中,有很大比例存在涉及9p24.1基因座的拷贝数改变和/或易位,其包含编码PD-L!和PD-L2和JAK2的基因。

使用nivolumab或pembrolizumab的PD-1阻断,可使复发/难治性CHL患者的缓解率达约87%。

Nivolumab或pembrolizumab目前均获美国食品与药物管理局(FDA)批准用于复发/难治CHL的治疗。目前正在进行的数项临床试验,以评估B细胞淋巴瘤患者的PD-1/PD-L1阻断。

PD-1-PD-L1轴(PD-1-PD-L1 axis)对于具有病毒病因的B细胞淋巴瘤(特别是EBV相关的淋巴瘤)的免疫逃逸可能非常重要。

弥漫大B细胞淋巴瘤中,PD-1抑制剂可能对特定疾病亚型(包括PMBCL、T细胞/富含组织细胞的大B细胞淋巴瘤和EBV阳性疾病最有效)。

美国纽约大学医学院李祖君教授介绍了头颈部肿瘤(HNC)领域的免疫治疗。

在回顾了CheckMate 141、KEYNOTE-055等重磅研究的结果后,李教授总结,HNC具有突出的免疫表型,而免疫治疗在HNC(HPV+、HPV-、NPC)中显示出疗效,其中PD-1单抗的反应率约为18%,但很多患者出现持续较长的疾病稳定(SD);因此,免疫治疗对于HNC的疗效可能更佳体现于总生存(OS)的改善,并主要针对既往多线治疗、不存在化疗和EGFR交叉耐药的患者。

安全性方面,目前证据显示免疫治疗在HNC患者中耐受性良好,但仍需警惕严重的irAE。

未来研究中,对于生物标记物的探索仍将继续,以及对于如何筛选治疗有效的患者,如何合理联合治疗均为研究的重点。

美国加州大学戴维斯分校潘崇贤教授分肾癌、前列腺癌和膀胱癌3部分,介绍泌尿生殖系统恶性肿瘤的免疫治疗。

在回顾转一下肾癌免疫治疗的重磅研究(CheckMate 025研究等)后,潘教授总结,IL-2可以帮助一部分肾癌患者获得长期生存,临床上很少应用INF;与依维莫司相比,nivolumab(240 mg iv q2w)改善了患者OS,缓解率约为25%,但部分患者在开始治疗后不久可能出现假性进展,值得注意。另外,部分PD-L1表达阴性的肿瘤也对治疗有效。

与其他更多的免疫原性癌症相比,前列腺癌的突变相对较少。前列腺癌免疫治疗疗效很小,与目前的免疫治疗策略相关。

在尿路上皮癌的免疫治疗方面,已有5类PD-1/PD-L1单抗获得批准,治疗的总体有效率约为20%。高免疫评分、腔内亚型II和突变负荷增加均与应答率增加相关,但这些生物标志物阴性的尿路上皮癌仍可能对免疫治疗产生应答。目前并不存在用于患者选择的生物标记物。

美国匹兹堡大学孙伟劲教授,以“将免疫检查点整合入胃肠道(GI)肿瘤治疗中”为题进行了精彩演讲。

在演讲中,孙教授专门提及,今年5月,FDA批准了pembrolizumab用于MSI(或dMMR)实体瘤的治疗,这是FDA历史上首次批准肿瘤治疗药物依据肿瘤的生物学特性及标记,而非肿瘤的器官来源。

研究发现,对于MSI(或dMMR)的结直肠癌(CRC)患者,anti-PD-1抗体(pembrolizumab或nivolumab)都有明显疗效,而anti-PD-1 ( nivolumab)联合anti-CTLA4(ipilimumab)在客观缓解率、持续缓解时间剂生存改善方面均取得令人鼓舞的结果(CheckMate 142研究);另一方面,pembrolizumab在对晚期G/GEJ癌患者≥2线治疗中,也收获了令人鼓舞的疗效(KEYNOTE-059研究),;而在肝细胞癌(HCC)的临床研究中, anti-PD-1(nivolumab) 也显示令人鼓舞的结果。然而在胰腺癌的研究中,目前免疫检查点抑制治疗尚无明显疗效。

综上,孙教授对于如何优化GI肿瘤的免疫检查点药物治疗给出了建议

1. 预测生物标记物:突变负荷和(或)新表位(dMMR、POLE、高TMVB),免疫浸润(CD3、CD8),配体表达(PD-L1、PD-L2),免疫原性微环境(延续于非炎性、可溶性免疫调节因子等);

2. 理解抵抗:JAK 1/2损失功能突变,巨噬细胞;

3. 联合治疗:与不同的免疫检查点抑制剂联合、与化疗药物联合、与放疗联合、与TKI联合。

医学科学院肿瘤医院石远凯教授介绍了免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)中的中国临床研究。

石教授结合医学科学院参与的CheckMate 078研究和其作为主要研究者的“重组人源化PD-1单抗注射液单词给药剂多次给药用于晚期恶性肿瘤在的安全性、耐受性、药代动力学和药效学I期临床研究”(NCT02836834),分享了医科院肿瘤医院的典型病例剂治疗经过。

石教授总结,免疫检查点抑制剂治疗多种肿瘤的临床研究在中国正陆续开展,目前安全性良好,看到了初步疗效,对于如何筛选患者和预测疗效的生物标志物仍在探索中。

北京大学肿瘤医院沈琳教授介绍了消化道肿瘤免疫治疗的现状——中国经验。

在回顾了消化道免疫治疗的现状后,沈教授指出,anti-PD治疗是消化道肿瘤治疗的新希望。但对于我国而言,消化道肿瘤免疫治疗面临的挑战包括:① 高发病率:特殊性,幽门螺杆菌、EBV、HPV、HBV、HCV感染等;② 临床病理:鳞癌、吸烟、直肠中下段癌;③ 异质性;④ 人口基数病例基数大;⑤ 遗传特征;⑥ 免疫治疗开始得晚(但发展快,全面开花)。

展望未来,沈教授认为,可能的突破在:① 解决问题,改变疗效低——选择人群,临床基础协作;② 试验设计:少重复,多从国际试验中总结经验与教训;③ 联合:化疗、靶向药、后续免疫药、细胞免疫、表观遗传药物等;④ 少见肿瘤、特发肿瘤;⑤ 关注特殊不良反应。

 

3

细胞疗法的临床进展

美国MD安德森癌症中心Cassian Yee教授介绍了过继性T细胞治疗。

Yee教授总结,T细胞治疗联合抗CTLA-4抗体可建立持久的中央型记忆T细胞;在肿瘤消褪和(或)病情稳定的患者中观察到表位扩散证据;而MD安德森癌症中心制定了高效的门诊策略后,转移性疾病患者的门诊控制率>60%。

另外,内源性T细胞治疗(ETC)可靶向作用于非黑色素瘤的恶性实体瘤,MS/外显子组/RNA序列分析产生可街道肽特异性T细胞的“新”表位,这种T细胞能够识别递呈内源性抗原的肿瘤细胞;用此方法是别的肽表位具有免疫原性,并可以代表共享的潜在肿瘤排斥抗原。

 

4

新型免疫疗法的出现

美国得克萨斯大学傅阳心教授介绍了“肿瘤靶向抗体桥接以触发免疫杀伤肿瘤”这一新型疗法并总结,抗CD47 的治疗作用取决于CTL;抗CD47 Ab介导的交叉致敏需要的是DC而不是巨噬细胞,然而巨噬细胞降解DNA比DC更快;抗CD47 Ab介导的I型IFN诱导或通过宿主DC的交叉致敏依赖于cGAS-STING途径,DC可通过cGAS-STING途径更好感知胞质mtDNA。

因此,I型IFN对于各种抗肿瘤治疗诱导的肿瘤消褪至关重要,目前,IFN已被用于某些癌症的治疗以抑制肿瘤细胞增殖。接下来的问题是,肿瘤靶向抗体可以为肿瘤组织带来产生免疫反应所需的IFN吗?

美国霍普金斯医学院郑雷副教授介绍了癌症疫苗的新研究成果。他重点讲述了癌症疫苗在联合免疫检查点抑制剂应用中的意义以及癌症疫苗研发上的两个关键方面。在肿瘤抗原的选择方面上,他强调了新抗原所具备的优势。然后他介绍了癌症疫苗中佐剂的关键作用以及各种疫苗载体是如何提供佐剂的。

最后,他在未来癌症疫苗的发展上,以纳米颗粒为例,讲述了纳米颗粒作为载体及提供佐剂的独特优势,强调了未来疫苗不仅要能提供抗原,激活树突细胞,还要有激活T细胞及调控肿瘤微环境的考量。

美国念斯隆瑟琳癌症中心亮教授了溶瘤病毒免疫治的新展。她回了溶瘤病毒展一百年的史。她主要提到美国FDA在2015年批准的改造单纯疱疹病毒 (T-VEC)用于治晚期黑色素瘤的病人,以及在做晚期肝癌病人床三期的改造过的痘苗病毒。她详细讲诉了溶瘤病毒的作用机制以及溶瘤病毒免疫治疗的潜在效用。溶瘤病毒主要分成DNA和RNA病毒。单纯疱疹病毒,痘苗病毒,和腺病毒,都属于DNA病毒。小儿麻痹症病毒,新城疫病毒, 麻疹,及水泡性口炎病,都属于RNA病毒。溶瘤病毒作为基因改造或自然发生的病毒,选择性地复制并杀死癌细胞而不伤害正常组织。溶瘤病毒表达的转基因包括树突状细胞生长因子,趋化因子,干扰素,等等。溶瘤病毒可诱导抗肿瘤免疫反应。这个功能可能比直接杀死肿瘤细胞更为重要。

免疫检查点阻断彻底改变了癌症的治疗方法。超过半数的患者对免疫检查点阻断没有反应。病毒治疗是克服抗免疫检查点阻断的有效途径。溶瘤病毒可以通过瘤内(IT)或静脉注射(IV), 可有利弊。 IT允许向肿瘤床输送最大量的病毒. IV允许病毒传到多个不容易到达的肿瘤。IT可以将免疫激活和非复制性病毒传递到肿瘤床上。静脉注射只允许复制病毒到达并积聚在肿瘤部位。预先存在的对病毒的免疫力不大会影响IT 传递病毒在肿瘤床内的功能。但是预先存在的对病毒的免疫力将影响IV传递的病毒进入肿瘤床及其随后在肿瘤床内的复制。

邓教授讲解了她的实验室最近在科学免疫杂志(Science Immunology)发表文章。她们用了灭活的MVA病毒瘤内(IT注射大的肿瘤。她们不光观察到注射到的大的肿瘤变小, 消失, 没有注射到的小的肿瘤也变小,消失。特别是当病毒注射和免疫检查点阻断剂纵合使用, 治疗的效果更好。灭活的MVA 病毒通过激活STING诱导先天免疫,增强肿瘤抗原呈递,促进 抗癌T 细胞启动扩增。这个过程需要Batf3-依赖的CD103/CD8a树突状细胞。

2017中国肿瘤免疫治疗研讨会讲者合影

学术演讲结束后,对于免疫治疗是否能够“落地中国”,也展开了热烈积极的讨论。通过学术观点的碰撞,争议问题越辩越明,全场气氛也推至最高潮。毋庸置疑,本次大会将对推进免疫治疗在我国的应用,推动免疫治疗的领域进步,加强国际学术交流、分享经验作出巨大贡献。