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邢卉春:影响慢性乙型肝炎病毒感染临床结局的宿主因素
作者: 来源:中华肝脏病杂志 2017-09-13

 导语:慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染过程中,有些患者可自发HBeAg、HBsAg的清除或血清学转换,也有一些患者会进展为肝硬化、肝功能失代偿或发生原发性肝癌而危及生命。这种不同的临床结局是病毒、宿主及环境等多种因素综合作用的结果。慢性乙型肝炎的发病机制复杂,大量研究表明,HBV不直接杀伤肝细胞,而是引起机体清除病毒的免疫应答,在清除病毒的过程中致肝细胞损伤,并诱发肝脏炎症。而肝脏炎症持续存在或反复发生,是慢性乙型肝炎进展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)的重要基础。可见宿主因素在慢性HBV感染的临床转归中产生了不可忽视的影响。

 

一、年龄

 

HBV感染时的年龄是影响其临床结局的一个重要因素。资料显示围产期(1岁以内)或1~5岁儿童感染HBV者分别约有90%和20%~30%的发展成慢性HBV感染,而5岁以后或健康成人感染者分别仅有5%~10%和1%会发展为慢性HBV感染。围产期感染HBV的高慢性化率,可能与此时机体针对HBV的免疫力尚不完善有关。也可能是胎儿在宫内接触了经过胎盘屏障的HBV相关蛋白如HBsAg、HBeAg等。已有研究证明HBeAg是免疫耐受原,可以诱发机体针对HBV的免疫耐受。最近Chou等就感染时的年龄对临床结局的影响进行了动物研究,实验中给不同周龄的小鼠转染pAAV/HBV1.2质粒,幼年小鼠(6周龄)血中HBsAg及HBV DNA可持续26周之久,而成年小鼠(12周龄)血中HBsAg及HBV DNA在转染后6周基本检测不到,但当用Toll样受体4(TLR4)基因敲除小鼠进行实验,则无论是幼年小鼠还是成年小鼠均可在8周内清除HBV。提示TLR4介导了小鼠对转染pAAV/HBV1.2质粒的免疫耐受。年龄对临床结局的影响还表现在慢性HBV感染者,高龄是发生肝硬化、肝功能失代偿或肝癌的高危因素。可能与长期病毒感染、肝脏反复炎症、损伤有关。

 

二、性别

 

有研究显示性别对感染HBV后的临床结局有一定的影响。通常男性是慢性HBV感染者出现肝炎活动或进展为肝硬化或原发性肝癌的高危因素。与女性相比,男性感染者HBV DNA载量常常较高,发生肝硬化、肝癌的风险也高。这种性别的差异可能与性激素的效应有关。

 

雄激素受体(AR)是配体依赖型的核受体超家族的转录因子,雄激素(A)/AR可以与HBV增强子I上的雄激素受体反应元件(ARE)结合,促进HBV 基因的转录。AR还可以直接结合在细胞周期相关激酶(CCRK)启动子区的ARE,促进CCRK的转录与表达;增加微小RNA-216a转录与表达(微小RNA-216a对 肿瘤抑制基因有抑制作用),促进肿瘤的发生。因此男性患者常常有较高的病毒载量,且肝脏疾病的进展相对较快、HCC的发生风险相对较高。

 

与雄激素不同,雌激素是通过调节雌激素受体(ER)-α与肝细胞核因子-4α(HNF-4α)相互作用,发挥抑制HBV病毒复制的效应。HNF-4α是一种核蛋白,可以与HBV病毒增强子I结合而促进HBV的复制。研究显示雌激素可以诱导肝细胞中ER-α表达,高表达的ER-α与HNF-4α结合,影响了HNF-4α与HBV病毒增强子I的结合,从而对HBV 基因的转录发挥抑制效应。ERα在没有雌激素的情况下也可以与HNF-4α结合,抑制HBV DNA 复制。因避孕或其他原因接受雌激素治疗,可以降低HBV mRNA水平、降低女性HBV携带者发生肝癌的风险。提示雌激素对HBV相关疾病进展及HCC发生有保护作用。

 

此外,性激素还会影响到表观事件如miRNA异常表达、DNA甲基化及与HBx相关的组蛋白修饰,在HBV相关肝癌发生中有重要作用,但确切机制尚待进一步研究。

 

三、遗传因素

 

在慢性乙型肝炎的发病机制中,免疫损伤是重要的机制之一,因此任何影响到机体免疫状态的遗传因素均会对慢HBV感染的临床结局产生影响。

 

1.人类白细胞抗原基因多态性

 

人类白细胞抗原(HLA)是人类的主要组织相容性抗原,包括Ⅰ类分子、Ⅱ类分子、Ⅲ类分子,是目前所知人体最复杂的多态系统。

 

Chang等对台湾汉族人群的研究发现HLA-DPB1 rs9277535、 HLA-DQA2 rs9276370、 HLA-DQB2 rs7756516和rs7453920及靠近HLA-DPA3 的rs9366816与 HBV持续感染有关,其中T-T型的 rs7756516和rs9276370 在严重肝病或对治疗不能持续应答的患者中分布更高。

 

也有研究显示HLA多态性与乙型肝炎向肝硬化进展或HBV相关原发性肝癌的发生相关。HLA-DQ 区的rs9275572A 与患者向肝硬化进展或发生 HCC 明显相关(OR = 0.632,P = 0.008);与HCC发生相关的SNPs还有近HLA-C2的 rs9267673、近HLA-DRB1的rs2647073和 rs3997872、近HLA- DQ的 rs9275319及HLA-DQ/DR 区的SNPs(rs9272105 AA 基因型、rs9275319 AA 基因型)。

 

另有一些研究显示HLA基因多态性有抵抗HBV持续感染的效应。中国大陆汉族人群中的研究发现HLA-DPA等位基因rs9277535有利于HBsAg清除,且显著降低慢性乙型肝炎的发生风险,HLA-DQ 基因的SNPs(rs7453920及 rs2856718)也有利于HBsAg清除;HLA-B *15 和DRB1*11及DRB1*14与基因C型HBV感染的自限性康复相关。HLA-DR13在全球人群中均显示与HBV 清除相关。DRB1*07可能通过改变与T淋巴细胞的识别表位,降低患者进展为肝硬化的风险、HLA DQ rs2856718 能够显著降低宿主发生HCC的风险。

 

上述研究显示HLA的多态性对于HBV的自发清除、持续感染及HBV相关的肝硬化、HCC的发生发展有一定的影响。但就某一位点的多态性来说,在不同研究中显示的效应不尽一致。可见HLA基因的多态性对慢性HBV感染临床转归的影响是多方面的、复杂的,且在不同种族人群中研究结果也不尽相同。HLA基因的多态性与慢性HBV感染临床结局的确切相关性还需大样本的深入研究。

 

2.细胞因子基因多态性

 

IFNγ不仅具有抗病毒效应,且是重要的抗纤维化和促进纤维溶解的细胞因子,在机体抗HBV感染及其引起的肝纤维化的过程中发挥着重要作用。IFNγ基因的多态性可影响IFNγ的转录及体内IFNγ的产量,进而影响慢性HBV感染者的临床转归。有研究发现携带IFNγ基因+874(IFNγ基因第一个内含子的转录起始位点下游第874 bp位置)T-A AA基因型和携带+2109 A-G GG基因型的HBV感染者容易进展为慢性乙型肝炎、肝硬化。虽然有研究证实IL-28B基因附近的SNPs与HCV感染者对IFN应答有显著相关性,但IL-28B SNP与HBV感染临床结局之间的关系尚不能确定。IL-1β-511 C启动子区域CC型等位基因能增加HBV相关HCC发生的风险[8]。TNFα基因启动子区多态性也会影响HBV感染的结局。TNFα基因-238 GG基因型和-863 CC基因型是HBV感染者发生慢性化的易感因素。其他与抗HBV免疫相关的细胞因子基因的多态性对HBV感染临床结局的影响也有一些研究,但尚不能确定这些基因多态性与HBV感染临床转归的确切关系。

 

四、合并其他病毒感染

 

有研究显示,HCV核心蛋白或NS5A蛋白可以抑制HBV的复制。因此在临床上HBV合并HCV感染时,患者血中HBV DNA常常检测不到。在慢性HBV感染者重叠HCV感染时,开始可能会对HBV DNA 的复制有强的抑制作用,之后则仍然表现为慢性HBV 感染状态。但也有一些研究提示合并HCV感染是慢性HBV感染者发生肝硬化或肝功能失代偿危险因素。

 

合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染会影响慢性HBV感染疾病的进展。HIV通过降低CD4细胞计数,降低HBV特异性免疫、增加HBV突变的机会而加速HBV感染的疾病进展。因此,合并HIV感染可促进慢性HBV感染向肝硬化、终末期肝病的进展及肝癌发生的几率。

 

五、行为危险因素

 

酗酒可以致酒精性肝病已是不争的事实。酗酒者发生HBV感染或HBV感染后再酗酒均会明显加重肝损伤而影响慢性HBV感染的临床结局。一项就患者的不良行为对HBV 感染者不同结局影响的研究结果显示,吸烟量在10支/d以上者和每月饮酒量在100个饮酒单位(1个饮酒单位所含乙醇量为14 ml,约10.9 g)者,HBV 感染后发展为慢性乙型肝炎的危险性明显增加,向肝硬化或肝癌发展的比例也明显增加。

 

六、肠道微生态

 

肠道微生态是人体一个重要的“功能器官”,在宿主消化吸收、免疫反应、物质能量代谢过程中发挥重要作用。肠道微生态与肝脏在结构及功能上有着密切联系(也有学者称之为“肠–肝轴”)。

 

肠道微生态状态会影响机体对HBV感染的免疫清除。最近Chou等对转基因鼠进行了研究,发现成年(12周龄)小鼠转染HBV质粒(pAAV/HBV1.2)后血清中HBV DNA及HBsAg可在6周内被清除,但当用抗菌药物清除肠道菌后,血清中HBV DNA及HBsAg可持续到26周以上, 抗-HBs 产生不足, HBcAg特异的分泌IFNγ的脾细胞也不足。提示肠道菌群在打破机体对HBV的免疫耐受,清除HBV感染中发挥了重要作用。肠道菌群还与肝硬化或门静脉高压时肝病进展密切相关。研究发现在门静脉高压时,肠道菌群中潜在致病菌明显增加,而益生菌明显减少。补充外源的双歧杆菌和乳酸杆菌后可部分恢复肠道菌群构成、改善肠黏膜屏障、并可降低血清肿瘤坏死因子水平、减轻肝损伤。还可降低IL-17的水平及产生IL-17的细胞数,显著抑制肿瘤生长(肿瘤重量可以减少40%)。提示肠道微生态状态可影响慢性HBV感染疾病的临床结局。

 

影响慢性HBV感染临床结局的因素是多方面的。宿主方面的几个因素包括感染病毒时的年龄、性别、个人行为、宿主遗传因素(基因多态性)及肠道微生态等通过多种机制,直接或间接地影响慢性HBV感染者的临床结局。因此在慢性HBV感染者的管理中,不仅要重视病毒的控制,同时要关注宿主因素的影响,以便最大限度地改善患者的临床结局。

 

 

摘自:中华肝脏病杂志, 2017,25(07): 495-499.