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阿斯利康呼吸管线大放异彩 COPD和哮喘新药均获积极数据
作者: 来源:新浪医药新闻 2017-09-08



 

英国制药巨头阿斯利康(AstraZeneca)呼吸管线近日大放异彩,慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘(asthma)临床研究双双斩获积极数据,其中COPD复方新药Duaklir治疗中重度患者显着改善肺功能,而哮喘首创新药tezepelumab针对广泛不受控重症患者更是取得了一鸣惊人的疗效数据。

根据路透社的报道,业界认为,如果tezepelumab成功上市,将在哮喘治疗领域掀起一场腥风血雨,其治疗人群将远大于目前已上市的生物疗法,包括葛兰素史克(GSK)的Nucala(mepolizumab,靶向IL-5),梯瓦的Cinqair(reslizumab,靶向IL-5),以及目前正在开发治疗哮喘的生物疗法,例如阿斯利康自己的benralizumab(靶向IL-5受体α亚基[IL-5Rα])以及赛诺菲的Dupixent(靶向IL-4/IL-13),所有这4种疗法仅靶向于驱动哮喘炎症的特定炎性分子,只适合某些类型的重症哮喘患者,即亚组患者,如嗜酸性粒细胞性哮喘

1、COPD领域:Duaklir治疗中重度患者III期临床AMPLIFY获得成功

Duaklir(阿地溴铵/福莫特罗,aclidinium bromide/formoterol,400/12 mcg)是由2种已上市的长效支气管扩张剂组成的固定剂量LAMA/LABA复方药物,其中,阿地溴铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA),福莫特罗则是一种长效β2受体激动剂(LABA)。该药通过干粉吸入器Genuair给药,每日2次,作为一种维持性支气管扩张剂,用于缓解COPD相关症状。值得一提的是,Duaklir是首个与单药相比使COPD呼吸喘促表现出统计学意义显着改善的LAMA/LABA复方药。在欧盟,Duaklir已于2014年11月获批。在美国,阿斯利康计划在2018年上半年提交新药申请(NDA)。

此次公布的AMPLIFY是一项治疗24周、多中心、随机、双盲、双模拟、平行组III期研究,在中度至非常严重但病情稳定的COPD患者中开展,评估了Duaklir相对于2种组分(阿地溴铵400μg:每日2次,福莫特罗12μg:每日2次)以及噻托嗅按(18μg,每日一次)的疗效和安全性。主要目的是评估:(1)治疗第24周时,Duaklir治疗组相对于福莫特罗12μg治疗组清晨给药前一秒钟用力呼气量(FEV1)从基线的变化。(2)治疗第24周时,Duaklir治疗组相对于阿地溴铵400μg治疗组清晨给药后一小时FEV1从基线的变化。(3)治疗第24周时,阿地溴铵400μg治疗组相对于噻托嗅按18μg治疗组清晨给药前FEV1从基线变化的非劣效性。(4)其他目标包括评估Duaklir的安全性,以及进一步明确Duaklir对支气管扩张及健康相关生活质量的积极作用。

数据显示,该研究达到了主要终点:在中度至非常严重且病情稳定的COPD患者中,与每一种单组分(阿地溴铵,福莫特罗)相比,Duaklir使肺功能实现统计学意义的显着改善。此外,与噻托嗅按18μg每日一次治疗相比,阿地溴铵达到了改善支气管扩张的非劣效性终点。

该研究的首席研究员、美国纽约州立大学布法罗分校(UB)肺&重症监护&睡眠医学主任Sanjay Sethi博士表示,这些结果表明,与单组分LAMA支气管扩张剂噻托嗅按和阿地溴铵相比,阿地溴铵与福莫特罗组合疗法能够显着改善肺功能,同时具有可比的安全性。在该项研究中,阿地溴铵和福莫特罗的疗效、安全性、耐受性与当前的临床治疗经验一致。

目前,阿斯利康正在对AMPLIFY研究数据进行全面评估,进一步的结果将在即将举行的医学会议上公布。根据AMPLIFY研究结果,阿斯利康预计将在2018年上半年向美国食品和药物管理局(FDA)提交NDA。

COPD是一组以气流受限为特征的肺部疾病,气流受限不完全可逆,呈进行性发展,主要累及肺部。COPD的确切病因不明,但主要与吸烟、空气污染、职业性暴露等相关。据估计,目前全球范围内大约有3.29亿COPD患者,到2020年,该病预计将成为第三大死亡原因。改善肺功能、减少急性加重以及管理日常症状(如呼吸困难、喘促气短)对于COPD病情管理非常重要。

2、哮喘:首创新药tezepelumab治疗广泛重症患者IIb期临床PATHWAY表现惊人

tezepelumab是一种首创的(first-in-class)的抗TSLP单克隆抗体药物,由阿斯利康与安进(Amgen)合作开发。此次公布的是一项IIb期临床研究PATHWAY,数据显示,在广泛的重度不受控哮喘患者中,与安慰剂相比,tezepelumab显着降低了哮喘急性加重年发生率。该研究数据已于9月7日发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM),同时将在9月9日-13日在意大利米兰举行的2017年第27届欧洲呼吸学会国际大会(ERS2017)上公布。

PATHWAY是一项52周、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究,旨在评估tezepelumab 3种剂量方案(70mg[每4周一次]、210mg[每4周一次]、280mg[每2周一次]),作为一种附加疗法,用于有哮喘急性加重病史且接受吸入性糖皮质激素和长效β激动剂和/或口服糖皮质激素及其他哮喘药物但病情仍不受控的重症哮喘患者的疗效和安全性。

数据显示,该研究达到了主要疗效终点:与安慰剂组相比,tezepelumab 70mg剂量组(每4周一次)、210mg剂量组(每4周一次)、280mg剂量组(每2周一次)哮喘急性加重年发生率分别降低61%、71%、66%,数据具有统计学显着差异(均p<0.001)。

更重要的是,研究中所观察到的哮喘急性加重发病率显着和临床意义的降低与基线血液嗜酸性粒细胞计数或其他2型(T2)炎性生物标志物无关。此外,tezepelumab 3种剂量均显着改善了肺功能,2种高剂量显着改善了哮喘控制(均与安慰剂相比,均p<0.05)。安全性方面,tezepelumab治疗组不良事件发生率与安慰剂组相似;tezepelumab治疗组发生的最常见不良事件(≥5%)包括哮喘、鼻咽炎、头痛、支气管炎。

TSLP是一种针对促炎性刺激(例如肺内过敏原、病毒及其他病原体)产生的上皮细胞因子。TSLP驱动下游T2细胞因子的释放,包括IL-4、IL-5和IL-13,导致炎症和哮喘症状。TSLP也能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞。因此,TSLP在炎症级联反应的早期上游活动已被确定为在广泛哮喘患者群体中的一个潜在靶点。

tezepelumab是首个靶向TSLP的新一类潜在新药,能特异性地结合人TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用,由此可能阻止由TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子,从而防止哮喘发作并改善哮喘控制。由于作用于炎症级联反应的早期上游,tezepelumab可能适用于广泛的重症不受控哮喘患者,包括非T2驱动的哮喘患者。之前在轻度、特应性哮喘患者中开展的一项概念验证吸入性过敏原挑战研究证实,tezepelumab能够抑制早期和晚期的哮喘反应,并降低T2炎症生物标志物水平。

哮喘又名支气管哮喘,是由多种细胞及细胞因子参与的慢性炎症性气道疾病,这种炎症常伴随引起气道反应性增高,导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状。哮喘是一个全球性的健康问题,全球患者总数大约3.15亿,其中高达10%为重度哮喘患者,这类患者尽管接受高剂量的标准护理药物治疗病情仍不受控,可能需要使用慢性口服皮质激素(OCS)。

T2炎症驱动(T2高)的哮喘存在于超过三分之二的重度哮喘患者中,其典型特征是T2炎性生物标志物水平升高,包括血液嗜酸性粒细胞、血清IgE和呼出气一氧化氮(FeNO)。相反,其余大约三分之一的重度哮喘患者不具有激活的T2炎症通路特征,这类患者的非T2驱动疾病采用临床标准护理疗法治疗仍不受控,目前没有可用的生物治疗方案。

PATHWAY研究的首席研究员、美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)David Geffen医学院Jonathan Corren博士表示,这些结果有力地证实TSLP在重症哮喘中是一个重要的炎症调节因子,基于其在早期炎症级联反应中的活动,tezepelumab可能对于T2和非T2驱动的哮喘患者都适合,包括不适合当前已上市生物疗法的患者,这些生物疗法仅靶向T2途径。

阿斯利康执行副总裁、MedImmune负责人Bahija Jallal表示,在哮喘患者中,TSLP的功能是作为一种上游的上皮“总开关”,就在炎症级联反应的最起始处。通过结合TSLP,tezepelumab能够影响与哮喘相关的多个下游炎症通路,正如PATHWAY研究中所表现出的显着降低多个生物标志物的水平,包括血液嗜酸性粒细胞、血清IgE和FeNO。这种广泛的生物标志物反应在整个呼吸领域生物制剂中是前所未有的,同时也反映了我们致力于引领呼吸科学解决未满足医疗需求的坚定使命。