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恶性脑胶质瘤分子病因研究取得进展
作者: 来源:中国科学院合肥物质科学研究院 2017-08-30

近期,中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心研究员方志友课题组在恶性脑胶质瘤分子病因研究方面取得重要进展,相关结果以EZH2 palmitoylation mediated by ZDHHC5 in p53 mutant glioma drives malignant development and progression为题发表在Cancer Research上。

目前,逆转胶质瘤耐药成为治疗胶质瘤的重要策略,但对胶质瘤耐药发生机制的认识仍存在争议。肿瘤干细胞学说的提出,为解释肿瘤异质性导致肿瘤分子生物学行为差异提供了理论依据,为研究肿瘤细胞生物学特性、解释肿瘤耐药的原因等提供了新思路。

p53功能状态是胶质瘤产生耐药的一个主要因素。肿瘤细胞中p53基因的突变和p53基因抑癌功能的失活都可以诱导肿瘤细胞去分化,从而可能发展为肿瘤干细胞,进而影响胶质瘤化疗疗效。

ZDHHC(zinc finger DHHC domain)结构域蛋白家族是一类与蛋白质翻译后的棕榈酰化修饰作用相关的蛋白,这类蛋白大多具有棕榈酰转移酶(protein acyltransferase,PAT)活性。研究表明由ZDHHC蛋白调节的棕榈酰化与肿瘤的耐药性有密切关联。该家族成员之一,ZDHHC5基因,位于人染色体11q12.1上,这是一段染色体变异、易位频发的区域。研究发现,这段区域的染色体的异常与多个致癌基因的产生密切相关,并与多种肿瘤的发生发展有关。

鉴于此,方志友课题组以p53基因突变型脑胶质瘤干细胞为研究模型,解析ZDHHC5基因参与p53突变型胶质瘤化疗耐药的调控机制,建立蛋白翻译后修饰、表观遗传因子和转录因子在胶质瘤耐药性产生过程中的调控网络,以期为胶质瘤的治疗提供新线索和临床理论依据。研究表明,ZDHHC5在不同级别p53基因突变型胶质瘤中的表达差异有统计学意义,随着胶质瘤级别的升高,ZDHHC5表达逐渐增加。研究进一步表明,功能获得性p53突变通过NF-Y转录激活ZDHHC5的表达。ZDHHC5将调节EZH2蛋白的棕榈酰化修饰水平进而影响EZH2的激活及其致瘤性。这些研究成果为我们重新认识脑胶质瘤的起源和本质,以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度,将可以帮助人们更有效的治疗p53驱动的相关癌症。

该研究受到国家自然科学基金和安徽省自然科学基金的资助和支持。