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为了让 T 细胞攻击肿瘤,miRNA 扮演“开关”角色
作者: 来源:生物探索 2017-08-22



图片来源:NIAID

近期,来自于马萨诸塞大学的科学家们首次发现,一个 MicroRNA 分子——Lethal-7(let-7)作为一个分子控制中心,负责调控细胞毒性 T 细胞(CTL)的杀手活性。

分子生物学家 Leonid Pobezinsky 及其爱人与马萨诸塞大学安姆斯特分校的 Elena Pobezinskaya 教授合作发现,当 let- 7 水平较低或者不存在时,T 细胞可能会分化成“超级杀手”。Pobezinsky 认为,利用这一原理,我们有望提高免疫系统攻击癌症、艾滋病等疾病的能力。相关研究成果发表在《eLife》期刊。

MicroRNA:let-7

MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码、长度只有 20-30 核苷酸的非编码单链 RNA 分子。20 年前,当 miRNA 被发现时,科学家们认为它是 RNA 降解的产物。它们就像灰尘,因为太小,所以不受关注。随着研究的深入,科学家们逐渐发现它们的功能——这些存在于人类和其他哺乳动物体内的微小 RNA 片段负责调控基因的表达。

现在,Pobezinsky 团队发现,这一类微小 RNA 能够决定 T 细胞攻击病原体的有效性。此外,Pobezinsky 指明:“let- 7 是一种非常古老的 RNA,在漫长的进化中保存下来。”

文章一作 Alexandria Wells 是 Pobezinskys 课题组的博士生。马萨诸塞大学安姆斯特分校的分子生物学家 Michele Markstein 负责利用计算机分析 let- 7 的靶标及其调控基因组的过程,而马萨诸塞大学医学院的免疫学家 Raymond Welsh 是研究 CD8+ T 细胞的专家。

他们通过一系列试验发现,T 细胞会生成大量 let- 7 分子。当 T 细胞处于非活跃状态(未检测到病原体)时,细胞内充满 let- 7 分子。一旦它们检测到抗原,let- 7 分子会瞬间消失。

let- 7 调控什么?为什么它们会消失?

研究人员推测,当 let- 7 分子存在时,T 细胞处于非活跃状态。对于机体而言此时处于安全状态。但是,一旦察觉到威胁,let- 7 分子会消失,T 细胞则会分化出具有 “杀手”天性的免疫细胞,用于清除病原体,包括肿瘤细胞。

结果证明,他们的推测是正确的。

事实上,miRNA 扮演“刹车”的角色——当没有抗原时,它们会“制止”细胞毒性 T 细胞使其处于休息状态。一旦 let- 7 消失,T 细胞会分化成细胞毒性 T 细胞。为了消灭入侵者,T 细胞会将一种毒性分子或者颗粒注射进入癌变或者被病原体感染的细胞中,从而导致其死亡。

研究团队以三组小鼠——野生型(对照组)、无 let- 7 的突变小鼠和 let- 7 高表达的突变小鼠为模型进行试验。结果显示,完全没有 let- 7 会促进 T 细胞分化。“如果保留 let-7,即便在肿瘤或者病毒威胁的情况下,T 细胞也不会分化出细胞毒性 T 细胞。如果 let- 7 不存在或者几乎没有,杀伤性 T 细胞功能会增强。”

“我们还发现利用转录因子调控 T 细胞分化的分子通路,而且明确 let- 7 是最关键的控制因子。” Pobezinsky 补充道。

临床潜力:强化免疫防御

研究人员希望,这一成果能够调节 CD8+ T 细胞参与免疫防御的能力。他们正在以患癌小鼠为模型进行测试,试图利用这一技术增强机体对肿瘤的免疫能力。

“我们希望开发一种抑制或者增强免疫系统的方法。” Pobezinsky 表示,“我们或许能够将这一方法与获得性免疫疗法结合,用于增强免疫功能,例如我们可以在体外强化患者本身的 T 细胞,使其成为‘超级杀手’,然后再回输至患者体内实现免疫防御。”

参考资料:Researchers find 'switch' that turns on immune cells' tumor-killing ability