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上海生科院(人口健康领域)科研人员揭示组蛋白 H3K36 三甲基转移酶 SETD2 在肠癌中的重要功能及调控机制
作者: 来源:上海生命科学研究院 2017-08-22




 

8 月 21 号,国际学术期刊 The Journal of Clinical Investigation 杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(人口健康领域)秦骏研究组的研究论文“Histone Methyltransferase SETD2 Modulates Alternative Splicing to Inhibits Intestinal Tumorigenesis”。该研究揭示组蛋白 H3K36 三甲基化转移酶 SETD2 在肠癌发生发展中的关键作用。研究表明 SETD2 的缺失影响 mRNA 选择性拼接, 导致 Wnt 信号通路的过度激活,从而促使肠干细胞及前体细胞的恶性转化。

组蛋白遗传修饰酶的异常表达或功能紊乱在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在哺乳动物细胞中,SETD2 是最主要的 H3K36me3 修饰酶,调节基因转录。研究发现 SETD2 在肿瘤组织中存在高频突变或缺失,尤为显著的是在肾癌中,在其他癌症如乳腺癌、肠癌、胃肠道间质瘤中也有报道。但目前尚未有证据阐明 SETD2 体内的功能。博士研究生袁怀瑞、李霓等在秦骏研究员指导下,利用遗传小鼠模型和病人数据验证,揭示 SETD2 缺失可以协同 Wnt 信号活化促进肠癌的发生发展。在正常肠道干细胞中,Wnt 信号通路被控制在合理的阈值,既维持了干细胞自我更新及增殖,同时保证肠干细胞终末分化。肿瘤中 SETD2 的缺失打破了 Wnt 信号在肠道干性维持及终末分化间的平衡,导致腺窝底部干细胞快速增生形成癌前组织。机制研究表明其通过影响 Gene body 区 H3K36me3 的水平,调控众多与肿瘤相关基因 RNA 的选择性拼接。SETD2 的下降,造成 Wnt 信号关键调节基因 DVL2 的 intron retention 减少,从而避免 DVL2 的 NMD,最终过度激活 Wnt 信号通路,导致肠干细胞及前体细胞的恶性转化。鉴于 SETD2 具有酶活,存在小分子药物靶向的可能性,因此本项目的完成将可能对于肠癌的治疗提供新的策略。同时 SETD2 调控机制的解析也将有助于我们在表观调控层面对于肠癌发生发展进一步了解。

该研究得到了来自上海市第十人民医院符达教授,上海交通大学李力教授,上海市肿瘤医院彭俊杰教授,南京医科大学王晓明教授,四川大学李沁桐等大力帮助,并得到了国家自然科学基金委、科技部,以及中科院等科研项目的资助以及海生科院(人口健康领域)公共技术平台以及动物平台的支持。