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直接抗病毒药物治疗丙型肝炎耐药发生的机制及管理
作者: 来源:中华临床感染病杂志 2017-07-13

随着直接抗病毒药物(DAAs)的出现,无论PR联合DAAs方案还是DAAs全口服方案,治疗基因1型CHC均可在较短的疗程内实现90%以上的SVR。然而,随着DAAs临床应用增加,耐药问题日益突出。目前,DAAs根据其作用靶点和机制可以分为四类:NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂和非核苷酸NS5B聚合酶抑制剂,均有相关药物被纳入国家食品药品监督管理总局优先审评程序。由于我国尚未有DAAs广泛应用经验,在DAAs即将大量进入临床使用,我们认为有必要让广大医务工作者了解并正视DAAs的耐药问题,从而优化治疗方案,避免重蹈我国大量应用低耐药屏障核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎产生较多耐药的覆辙。


 

1.  耐药相关性突变与DAAs耐药


 

虽然在各项Ⅲ期试验中,鲜少发现DAAs全口服方案治疗失败,但是随着DAAs应用的增加,约10%的患者使用DAAs治疗后无法获得SVR,这让DAAs耐药问题逐渐受到关注。考虑到绝大多数治疗失败为复发而非病毒学突破,预存耐药,即治疗前就存在的耐药相关性突变(RAVs),似乎比治疗中的病毒突变起到更为重要的作用,在DAAs的选择压力下,之前占主导优势的高复制能力野生株被杀灭,但治疗前处于低复制水平含有RAVs的突变株继续以较低的复制水平存活于治疗期间,而停药后这些突变株最终将导致复发。在庆幸DAAs出现的同时,我们必须关注到日益增长的DAAs耐药问题。考虑到我国HCV感染人数超过880万,居世界之首,一旦重蹈国外DAAs耐药覆辙必将有更多患者受累。我国部分患者通过各种途径购买国外生产的DAAs进行治疗,治疗剂量和疗程的不规范、药品保存不当以及药品质量堪忧的问题普遍存在,使得治疗失败和DAAs耐药问题更加严峻。


 

2.  不同DAAs的RAVs位点与临床相关性


 

DAAs耐药风险取决于预存耐药与临床的相关性和发生率。对美国国家生物技术信息中心(NCBI)核苷酸数据库中HCV相关的1 459条全长序列进行分析发现,58.7%的序列至少存在1种RAVs,然而并非所有的RAVs均有临床意义,若只分析与临床相关的RAVs,这一比例降至37.9%。不同的病毒基因型RAVs出现的位点也不同,因此应用DAAs治疗前,需要综合考虑基因型、DAAs作用的不同位点和该位点临床相关的RAVs发生率。


 

2.1 NS3/4A蛋白酶抑制剂


 

与临床相关的RAVs最常发生在NS3区,可高达25.1%,其次是NS5A区(12.0%),而NS5B聚合酶抑制剂和非核苷酸NS5B聚合酶抑制剂的临床相关RAVs发生率较低,分别为0.1%和3.8%。Q80K是HCV基因1a型NS3区最常见的RAVs,体外研究显示Q80K可降低SMV的抗病毒能力达10倍,也能显著降低SMV联合SOF的疗效,但Q80K对其他NS3/4A蛋白酶抑制剂的影响较小。因此,2015年美国肝病研究学会(AASLD)联合美国感染病学会(IDSA)颁布的《丙型肝炎诊治指南》明确指出,SMV只可用于Q80K阴性的基因1a型丙型肝炎患者中。所幸的是,包括Q80K在内的NS3区RAVs主要出现在基因1a型患者中,而亚洲人群基因1a型流行率较低,我国HCV基因1a型流行率仅为1.4%,故亚洲人群中临床相关RAVs发生率(18.5%)明显低于美国人群(48.4%)。


 

2.2 NS5A抑制剂


 

NS5A抑制剂是目前DAAs中抗病毒效果最强的一类,这类药物最大的缺点就是易出现耐药。就我国最为常见的HCV基因1b型来说,临床相关RAVs主要发生于NS5A区,而NS3区和NS5B区RAVs发生率均较低。同时,基因1b型患者NS5A区一旦出现RAVs,则会显著降低NS5A抑制剂的作用。体外研究显示,Y93H突变会使HCV基因1b型患者对DCV、雷迪帕韦(LDV)和奥比他韦(OBV)的敏感性分别下降至1/12、1/994和1/77。因此,NS5A抑制剂的相关耐药问题在我国可能更为严峻。


 

2.3 NS5B聚合酶抑制剂


 

NS5B聚合酶抑制剂分为非核苷酸类似物抑制剂和核苷类似物抑制剂。达塞布韦(DSV)是目前获批的非核苷类NS5B聚合酶抑制剂,耐药屏障较低。基因1型患者中DSV相关基线RAVs检出率虽然较低(0.2%~3.1%),但是基因1b型中C316N自然发生率高达10.9%~35.6%,尤其需要注意的是,C316N检出率似乎还和地域有关,研究报道美国为5.0%,欧洲为32.0%,中国为94.2%。体外研究显示C316N可使DSV的抗病毒活性降低5倍。核苷类似物NS5B聚合酶抑制剂通常具有较高的耐药屏障,SOF是该类药物,虽然尚未发现针对SOF自然存在的RAVs,但是同样有研究显示,C316N位点的变异,仍与SOF联合RBV的治疗失败相关。


 

3.  RAVs治疗失败的应对策略


 

综上所述,预存耐药,尤其是NS5A RAVs,是DAAs发生耐药的基础。考虑到目前治疗基因1型患者的DAAs联合方案中,几乎所有的全口服方案均包含NS5A抑制剂,可以预见如何优化NS5A抑制剂的应用,将是我国DAAs应用面临的第一个巨大挑战。


 

由于存在NS5A RAVs的病毒复制能力较强,在治疗失败的患者体内可存在长达2年之久,对后续治疗可能产生一定影响,因此,除了积极推进NS5A RAVs检测的研究和标准化之外,初始即选择强效、泛基因型和耐药屏障高的NS5A抑制剂,可使患者尽可能避免治疗失败的风险。


 

除了耐药问题,DAAs全口服方案还有一些问题,如:缺乏对长期预后改善的坚实证据、药物相互作用及HBV/HCV共感染中HBV再激活等,结合我国国情,相信PR联合DAAs方案在丙型肝炎治疗的道路上仍会扮演重要的角色。采用PR联合DAAs方案,一方面可以保留干扰素抗病毒、免疫调节和抗增殖特点,降低进展至终末期肝病或肝癌的风险;另一方面可发挥DAAs强效抗病毒的优势,在缩短疗程的基础上实现较高的治愈率。研究也证明,随着DAAs的发展,新型DAAs联合PR方案可以在更短的疗程内实现优于既往PR联合DAAs方案,甚至全口服方案的疗效。


 

4.  展望


 

RAVs对DAAs治疗转归有影响,中国的临床医师在丙型肝炎治疗药物的选择上,需选择抗病毒活性更强、耐药屏障更高及安全性更好的方案,以期尽可能减少耐药性,为丙型肝炎患者提供最佳治愈方案。