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轻松了解BRCA突变型乳腺癌的预防和靶向治疗
作者: 来源:医脉通 2017-06-02

乳腺癌是唯一全球各个国家发病率均很高的恶性肿瘤。根据美国癌症协会(ACS)的数据,乳腺癌占全球女性恶性肿瘤发病总数的25%。亚洲因乳腺癌死亡的患者数占全球的44%。


近年来乳腺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势,是女性癌症中最常见的死亡原因。BRCA基因是目前发现的乳腺癌高外显率抑癌基因,与乳腺癌的发生发展密切相关。


国外研究显示,家族性乳腺癌中大约有15%~20%存在BRCA基因突变,在70岁时BRCA1和BRCA2基因携带者患乳腺癌的累积风险分别为57%~65%和45%~49%。国内数据表明,约10%~15%存在BRCA基因突变,70岁累积患病风险分别为37.9%和36.5%。此外,BRCA基因突变型乳腺癌也能增加对侧的患癌风险。BRCA基因突变携带者癌症发生的高风险,也使得BRCA基因突变的筛查成为必要。


NCCN指南推荐措施


美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)指南建议对高风险的人群进行BRCA基因检测,包括早发乳腺癌(在45岁前诊断);双侧或同侧多发性原发性乳腺癌;具有家族史;男性乳腺癌;有卵巢癌的个人史或家族史;家族中证实有BRCA基因突变;三阴性乳腺癌(≤60岁)或者具有遗传性乳腺癌或卵巢癌的胰腺癌。


目前对BRCA1和BRCA2基因突变携带者主要采取以下预防措施:加强监测(乳房自检、X光检查和乳腺磁共振成像)、药物预防(选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂和激素避孕)及预防性手术,其中预防性手术能显著降低患癌风险和乳腺癌死亡率。


NCCN指南建议BRCA1/2基因突变携带者在35~40岁或生育完成后进行输卵管卵巢切除术,在25岁以后进行双侧乳腺预防全切除术,可同时进行双侧乳房重建术,但目前国内开展相关手术仍需制定相关的准入标准。


此外,BRCA突变型乳腺癌应用辅助性他莫昔芬治疗,能降低50%的同侧乳腺癌复发风险,也能降低对侧乳腺癌的患癌风险,已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于乳腺癌的预防。


靶向治疗


1.聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂


研究表明,在BRCA1/2突变型乳腺癌和卵巢癌,联合应用PARP抑制剂能达到“化学合成致死”的疗效。DNA损伤主要包括双链损伤和单链损伤,前者主要包括同源重组(homologous recombination,HR)和非同源重组末端连接(non-homologous end-joining,NHEJ)修复两种方式,后者主要有碱基切除修复(base excision repair, BER)和单链断裂修复(single strand break repair, SSBR)两种。而PARP-1主要介导DNA单链损伤后BER和SSBR通路。


奥拉帕尼(Olaparib,AZD2281)是首次应用于临床的口服PARP1抑制剂,临床试验发现Olaparib在BRCA

突变的患者内表现出持久的抗肿瘤活性,在2014年由FDA和欧盟药监局(EMA)批准上市,作为单药维持治疗铂类敏感复发性BRCA突变型卵巢癌。


Rucaparib(AG-14699),PARP抑制剂,在BRCA突变型乳腺癌和卵巢癌中疗效明显,生存期延长,于2015年由FDA授予突破性药物认证,即将进入临床试验III期。


其他PARP抑制剂ABT-888、MK-4827、BMN-673等在研发中。


2.磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制剂


BRCA基因能与共济失调毛细血管扩张症突变基因(ataxiatelangiectasia mutatecl gene,ATM)和PTEN基因相互作用,可直接或间接通过PI3K/AKT信号通路参与增殖、分化、凋亡及迁移等细胞功能的调节。


3.抗血管生成剂


血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是促进血管内皮细胞分裂增殖的生长因子,能促进肿瘤新生血管形成,为肿瘤的生长、浸润及转移创造条件。BRCA1通过调节血管因子的转录,促进新生血管的形成。


西地尼布(Cediranib, AZD2171)是一种泛血管内皮生长因子(pan-VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂,主要抑制VEGFR,比较单药Olaparib及联合应用Cediranib在BRCA野生型和突变组的疗效,前者单药和联合用药PFS分别为5.7月和16.5月,后者分别为16.5月和19.4月。


贝伐单抗(Bevacizumab),另一种VEGFR抑制剂,能导致HR缺陷,与Olaparib联合用药,并没有发现严重的不良反应,即将进入II期临床试验。


4.其他靶向药


BRCA1/2基因涉及多种基因如FA家族,BARD1(BRCA1-associated RING domain protein 1),RAD51,MRN(由MRE11、RAD50和NBS1组成,为DNA修复前 DNA 末端切除所必需)等的相互作用机制,为我们提供了一个靶向药物研究的新思路。


细胞周期依赖性蛋白酶(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)不仅能调控BRCA1介导的S期检测点的激活,而且在HR修复过程中起重要作用。CDK1抑制剂能导致肿瘤细胞HR过程缺陷,也能增加对PARP抑制剂的敏感度。


小结


乳腺癌作为女性癌症最常见恶性肿瘤,BRCA1和BRCA2基因的出现使乳腺癌治疗不再局限于传统的治疗方式,靶向药物的使用为BRCA突变型乳腺癌带来了新的治疗手段,而“合成致死”的理论也为靶向药物的联合应用提供了新的思路,但BRCA突变型乳腺癌的具体发生机制仍需要进一步研究。


参考文献:

[1]刘伟玲等,BRCA突变型乳腺癌的靶向治疗研究进展,肿瘤防治研究,2017年第44卷第1期:75-78

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[4]Yao L,Sun J, Zhang J, et al.Breast cancer risk in Chinese women with BRCA1 or BRCA2 mutations. Breast Cancer Res Treat,2016,156(3): 441-5.