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Science:利用高分辨率成像揭示T细胞微绒毛如何检测危险信号
作者: 来源: 2017-05-14



作为免疫系统的巡警,T细胞如何在没有观察到的益处时检测疾病的信号?正如大多数细胞那样,T细胞通过直接的物理接触探索它们的环境,但是它们如何足够快地和可靠地找出入侵者以便将感染和其他的危险扼杀于摇篮中一直是不清楚的。

在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员利用前沿技术比之前更加详细地拍摄活的T细胞表面的视频,开始解决这个问题。科学家们之前已观察到覆盖着T细胞表面的被称作微绒毛(microvilli)的触须状突出物,但是这项新的研究揭示出这些微绒毛在不断地运动:它们在细胞表面爬行,它们中的每个独立地寻找危险或感染存在的信号,从而允许T细胞在继续运动前花费最小的时间来检测潜在的危险。相关研究结果发表在2017年5月12日的Science期刊上,论文标题为“Visualizing dynamic microvillar search and stabilization during ligand detection by T cells”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校病理学系副教授Matthew Krummel博士说,“之前的技术已允许我们拍摄T细胞表面的图片,但是那好像是通过研究黑白图片试图理解篮球比赛。如今,我们能够实时地观察T细胞膜上的这些微绒毛的运动,结果证实它们的运动是非常高效的。”

Krummel说,理解T细胞如何高效地检测它们的环境来寻找入侵的病原体会对感染性有机体或者甚至癌细胞如何可能进化出哪些对策来避免检测提出新的问题,而且可能给研究人员设计出新的方法来协助T细胞识破这些对策。

T细胞的高效寻找是发动有效免疫反应的关键

当T细胞在全身巡视时,它们与作抗原呈递细胞(另一种免疫细胞)接触,这些抗原呈递细胞寻找体内潜在的危险信号并且将它们发现的蛋白片段(被称作抗原)展示在它们的表面上供T细胞检查。如果T细胞接触到抗原呈递细胞,并且识别它携带的蛋白片段为危险存在的证据,那么它发出警报,并且触发更加全局的免疫反应来抵抗这些入侵者。

科学家们估计在任何给定的时间,人的身体仅有大约100个T细胞来识别一种特定的抗原(如来自今年的流感病毒的一种蛋白)并作出反应,而且每个这样的T细胞花费数天的时间在人的全身巡逻。Krummel说,“这意味着免疫系统真地需要在首次证实身上有入侵者存在之前攻击它。如果一个T细胞错过了一种病毒的信号,那么下次当一个能够识别这种危险的T细胞到达这种组织时,这种病毒可能已花了几个小时复制出上万个新的病毒。”

新的成像技术揭示出免疫细胞如何利用接触进行“交谈”

在这项新的研究中,Krummel团队利用一种高分辨率的被称作晶格光层显微术(lattice light-sheet microscopy)的细胞成像技术,能够实时地研究T细胞如何高效地与抗原呈递细胞交谈。 利用这种技术,Krummel团队在实验室培养皿中研究了小鼠T细胞探索模拟的抗原呈递细胞膜片,结果发现这些T细胞微绒毛以一种类似分形的方式彼此独立地运动。

这些研究人员经计算发现,多亏这种高效的寻找模式,在与一个抗原呈递细胞平均一分钟长的接触中,T细胞微绒毛能够全面地探索这两个细胞之间的98%的接触面,他们借鉴神经系统中的神经元突触,将它称为“免疫突触(immunological synapse)”。这提示着T细胞经调整在继续运动之前花费最小的时间来清晰地读取每个抗原呈递细胞上可获得的信息。

为了研究T细胞微绒毛的危险检测细节,Krummel团队开发出一种新的方法来允许他们同时地追踪这些微绒毛和T细胞用来检测它们的靶抗原的T细胞受体(TCR)。为了做到这一点,该团队利用被称作量子点的微小荧光颗粒覆盖着模拟的抗原呈递细胞膜片,在那里,探索中的T细胞微绒毛不得不挤出一条路到达细胞膜表面上。这种被称作突触接触映射(synaptic contact mapping)的技术允许他们利用量子点荧光可视化观察这些微绒毛,与此同时利用一种不同颜色的荧光标记可视化观察TCR。

Krummel团队发现在正常情形下,单个微绒毛每次花费平均大约4秒的时间仔细检查抗原呈递细胞膜。但是当这些微绒毛发现它们正在寻找的抗原时,它们就与抗原呈递细胞膜保持接触20秒或以上,并且聚集着较大的TCR筏,这提示着它们可能给T细胞发送信号来触发它的免疫反应。

Krummel说,“这些视频让我更加发自肺腑地理解当T细胞和抗原呈递细胞接触时会发生什么。T细胞具有这些类似银莲花的感觉器官(即微绒毛),而且当它们想要获得来自另一个细胞的信息时,它们唯一的机会似乎是在这个较短的亲密接触期间。如果它们在这个接触期间没有接触到强的信号,那么它们继续移动。”

实时成像技术为研究免疫和疾病打开新的机会

Krummel团队也简略地研究了其他类型的免疫细胞(如树突细胞和B细胞)的表面。树突细胞和B细胞在病原体检测和免疫反应中发挥着不同的作用。他们发现这每个细胞类型似乎利用不同的表面突出物(如触须、波浪状物或窗帘状波纹)来探索它们的环境,并与这种环境进行沟通。不过,还需开展更多的研究来理解这些多样化的表面突出物和它们彼此间如何相互作用。 

Krummel说,“理解免疫系统如何可靠地检测大量的它们必须处理的潜在危险是我们作为免疫学家仍然面临着的关键问题之一。当然,免疫系统也犯错误,比如在自身免疫疾病中,它攻击身体自己的细胞,或者它不能够将癌细胞识别为危险。理解免疫系统从一开始如何识别危险的细节和限制可能潜在地有助我们校正这些错误。”